孩子刚满月，我还不想死|脑胶质瘤治疗最新进展

 我今年32岁，2016年的8月份因突然剧烈头痛和呕吐急诊，磁共振查出来颅内占位病变，后住院，诊断为胶质瘤。医生告诉我，目前，胶质瘤属于世界医学难题。知道确诊的那一刻，整个人一片空白，全身发麻。忘了说，我的孩子还没满月，此时此刻他正在家里等着我回去。初为人母，无数次幻想过他只能的声音喊的第一声“妈妈”，幻想过他背着小书包上学的可爱模样，想看他一天天长大……又想起孕期的时候答应了父母，等孩子满一周岁，就带他们一起去旅游，这些大概都实现不了了吧。强装镇定地回了家，我现在能做的就是尽我所能的多活一天，照顾我还不满两岁的孩子，多陪陪一夜之间觉得天塌的老爸老妈。时间，能不能慢一点，我不想长命百岁，我只想看着孩子长大成人，在父母面前多尽尽孝。          

—via知乎 id：想陪着屁孩慢慢长大

一、什么是胶质瘤

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。国内流行病学统计资料显示,胶质瘤已经成为34岁肿瘤患者第二位以及35-54岁肿瘤患者第三位的死亡原因[1]。依据世界卫生组织（WHO）制定的分级系统，可将胶质瘤分为四级（1-4级），其中1级恶性程度最低、预后最好；4级恶性程度最高、预后最差。多形性胶质母细胞瘤（简称胶质母细胞瘤，GBM）属于4级胶质瘤，是恶性程度最高、侵袭性最强的恶性肿瘤。传统的胶质瘤治疗方法是手术切除-辅助化疗-放疗联合治疗，然而尚未达到令人满意的临床疗效及预后[2]。近年来，随着对胶质瘤研究的不断深入，新的治疗方法不断涌现，或可为胶质瘤的治疗带来新的曙光。

二、胶质瘤用药及治疗方法

1、替莫唑胺（temozolomide, TMZ）——胶质瘤经典化疗药

 替莫唑胺是较早被FDA批准用于治疗胶质瘤的药物，目前仍然为该疾病一线治疗用药。TMZ是一种新型的二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，可透过血脑屏障。早在1999年，TMZ被FDA批准用于治疗复发的GBM或间变性星形细胞瘤，2005年，TMZ再次被FDA批准用于治疗新发GBM，从而奠定该药在胶质瘤治疗的地位。大量的临床试验表明，放疗与TMZ联合应用与单纯放疗相比，前者可以显著延长中位生存期以及五年生存期[3]。

 随着基因检测在临床上的广泛应用，化疗药物的应用亦越发“精准”。有研究表明，DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 (O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 与TMZ的疗效关系密切，如果患者检测到MGMT基因发生甲基化，则该类患者一般对TMZ敏感，反之则对该药物不敏感[4]。该研究进一步明确了TMZ的适用范围。

 2、NovoTTF-100A——放、化疗无法耐受患者的福音

2011年4月，FDA批准NovoTTF-100A系统（NOVOCURE 公司）用于治疗化疗和放疗后复发或进展的成人多形性胶质母细胞瘤（GBM）。该系统是一个类似头盔的设备，会产生一种低频率的交流电场。研发团队认为，电场的存在可以干扰癌细胞，该设备通过干扰癌细胞的有丝分裂，来阻抑肿瘤细胞的异常增殖。值得一提的是，患者只需将该设备每天佩戴超过18小时，即可达到治疗效果，临床数据显示，与对照组（化疗组）相比，应用该设备能够显著延长无进展生存期（PFS）。同时患者可避免服用化疗药物所带来的不良反应，大幅提高患者生活治疗量。在2015年的10月FDA批准了TTF电场治疗作为联合TMZ化疗一起纳入标准治疗流程中。这是继2005年TMZ被批准为标准治疗后的首次新增标准治疗手段（针对新诊断的GBM）[5]。

 3、Olaptesed pegol——趋化因子阻断剂

 2014年9月，Olaptesed pegol (NOX-A12)（德国柏林NOXXON制药公司）获得美国 FDA 孤儿药资格，与放疗联合用于恶性胶质瘤的治疗。趋化因子是一小分子细胞因子家族蛋白，其主要作用是趋化细胞的迁移。研究表明，趋化因子配体12（CXCL12）以及趋化因子受体4（CXCR4）等参与了恶性肿瘤的发生发展过程，特别是促进肿瘤侵袭转移。NOX-A12是一种聚乙二醇镜像(L-)寡核苷酸，可作用于CXCL12/SDF-1，阻断与其受体CXCR4、CXCR7的相互作用，进而抑制胶质瘤细胞增殖和转移[6]。

 4、Aminolevulinic Acid Hydrochloride——可视化胶质瘤细胞

2017年6月，来自NX Development公司的盐酸氨酮戊酸（通用名：Aminolevulinic Acid Hydrochloride(ALA)，商品名：Gleolan）于FDA获批上市，用于胶质瘤患者手术过程中恶性肿瘤组织的可视化。ALA是琥珀酰CoA 脱酰酶和甘氨酸线粒体内形成的内源性代谢物。外源性的ALA可致ALA代谢物原卟啉IX（PpIX）在肿瘤细胞中累积。作为胶质瘤手术过程中的荧光显色剂，ALA配合适用蓝光及相应波长滤镜的手术显微镜联合应用。手术视野中，在激发光下肿瘤组织呈现红色荧光，有助于术者在显微镜下能够更加完整地切除肿瘤组织，提高手术满意程度[7]。

不断涌现上市和正在研发中的抗胶质瘤药物，让我们对未来战胜胶质瘤充满了期待。所谓“知己知彼，百战不殆”，相信随着对胶质瘤发生发展及分子机制的不断探索，越来越多的分子靶向治疗，肿瘤免疫治疗，干细胞治疗等手段会逐渐应用到胶质瘤治疗的领域中，真正做到“因人而异，精准治疗”。

参考文献

[1]    Siegel RL, Miller KD and Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67(1):7-30.

[2]    Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW and Kleihues P. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007; 114(2):97-109.

[3]    Stupp R, Dietrich PY, Ostermann KS, Pica A, Maillard I, Maeder P, Meuli R, Janzer R, Pizzolato G, Miralbell R, Porchet F, Regli L, de Tribolet N, Mirimanoff RO and Leyvraz S. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol. 2002; 20(5):1375-1382.

[4]    Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB and Herman JG. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to  alkylating agents. N Engl J Med. 2000; 343(19):1350-1354.

[5]    Lacouture ME, Davis ME, Elzinga G, Butowski N, Tran D, Villano JL, DiMeglio L, Davies AM and Wong ET. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Semin Oncol. 2014; 41 Suppl 4:S1-S14.

[6]    Vater A and Klussmann S. Turning mirror-image oligonucleotides into drugs: the evolution of Spiegelmer((R)) therapeutics. Drug Discov Today. 2015; 20(1):147-155.

[7]    Solis WG and Hansen M. Fluorescence in a cryptococcoma following administration of 5-aminolevulinic acid hydrochloride (Gliolan). BMJ Case Rep. 2017; 2017.