SL-401 在急性髓细胞样白血病或急浆细胞样树突状细胞肿瘤患者中的应用
试验分期:一,二期临床
开始日期:2014.10.16
结束日期:2018.08.16
执行机构:Stemline 医疗公司, 白血病和淋巴瘤学会
针对疾病
多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤,可导致骨质破坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计,在2015年美国预计有26,850例新诊断的多发性骨髓瘤病例,预计有11,240例患者死亡。 男性患病的平均年龄为62岁(75%年龄高于70岁),女性患病的平均年龄为61岁(79%年龄高于70岁)。美国流行病学和最终结果(SEER)数据库的报告称,随着更新、更有效的治疗方案问世,该病的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。

多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感,初始治疗或复发时治疗均是如此。遗憾的是,疗效常是短暂的,当前尚无可以治愈MM的方法。然而,由于新药的引入(如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米),MM的治疗发展迅速。此外,随着对骨髓微环境越来越深的理解,为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础。相关细胞遗传学异常的研究表明MM为异质性疾病,意味着采用风险等级调整的方法和个体化治疗将会为改善患者的治疗提供进一步帮助。

脑肿瘤
使用药物
达雷木单抗 (Darzalex/Daratumumab)

Darzalex (Daratumumab) 是一种IgG1k抗体,人源化抗CD38单克隆抗体,具有广谱杀伤活性,靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子,可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。

试验目的

这是一项四阶段,非随机,开放标签,剂量升高和扩张的多中心研究。 治疗周期为 21 天。 第一阶段是剂量递增阶段。该临床研究的 第一阶段的目标是确定 SL-401 对于急性髓细胞样白血病(AML)或 急浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN) 患者的最高耐受剂量,并研究该药物的安全性。第二-四阶段:患者接受 SL401 的治疗,使用剂量为在第一阶段未观察到多剂量 限制性毒性(DLT)的最大测试剂量。

疾病情况:复发/难治性急性髓细胞样白血病 (AML) 急浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)

药物:药物:SL-401

预期结果

主要结果检测:

包括药物有效性和安全性[时间:请参考研究完成日期]

    确定最大耐受剂量或最大测试剂量(MTD)[时间:6 个月]

    主要目标是

    第一阶段:确定 SL-401 的最大耐受剂量(MTD)或确定在未观察到多剂量限制性毒性 (DLT)的最大测试剂量。(已完成)

    第二阶段:通过客观反应率(ORR)评估以确定 SL-401 BPDCN 的患者中的疗效。 在急性髓细胞样白血病 (AML) BPDCN 患者的最大测试剂量和最大耐受剂量下分 SL-401 的安全表征。(已完成)

    第三阶段:确定一线 BPDCN 患者使用 SL-401 后的完全缓解(CR)( CR + CR 但血细胞计数未完全恢复[CRi] +临床 CR 伴有微小残留皮肤异常[CRc]) 并分析 SL- 401 在一线 BPDCN 患者中的安全表征。

    第四阶段:在第 2 阶段和第 3 阶段完成后,在一线和复发/难治性的 BPDCN 患者中, 通过 CR(CR + CRc)分别评估,进一步确认 SL-401 的疗效。进一步在一线和复发/ 难治性的 BPDCN 患者中分析 SL-401 的安全表征。在复发/难治性和一线的 BPDCN 患者中确立 SL-401 冻干制剂的疗效和安全性。其次:确定 12 阶段患者的完全缓解 (CR + CRi + CRc) 3 阶段患者的客观反应率(ORR)。估计 BPDCN 患者的响 应持续时间(DOR),无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。对于复发/难治性 AML 患者的客观反应率进行初步鉴定,包括基于原始细胞计数,细胞遗传学或 CD123 检测结果进行预处理的患者亚组。预计 AML 患者对于药物的反应持续时间, 无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)

 

次要结果检测:

    1)SL-401 的药代动力学(PK)活性分析 [时间:6 个月]

    -血浆样品中 SL-401 的浓度将通过敏感和特异性夹心 ELISA 方法测定。血清的收集或 PK 分析将在第 13 个治疗周期的一下时间点完成:输注即将开始之前的时刻,输注结束后的时刻,以及结束之后的紧随其后的第 15 分钟,30 分钟,45 分钟,60 分钟, 90 分钟,120 分钟,180 分钟,以及输液完成后的第 240 分钟。

    2)表征 SL-401 的免疫原性[时间框架:6 个月]

    - 采集全血样品作为 EDTA 血浆,用于检测和分析 SL-401 反应性抗体。血液样本将在 每个周期的第 1 天,15 天和 21 天收集。

远期目标:

    对于外周血和骨髓(如果可行)中的血癌细胞中 IL-3R / CD123(和其他潜在的相关的 干细胞和疾病标志物)的表达水平进行分析,以评估, 随着时间变化,IL-3R / CD123 (和其他潜在相关标记)的潜在变化,以及基线 IL-3R / CD123(和其他潜在相关标志 )表达和临床疗效(包括应答率)的初步相关性。

招募信息

基本原则: 

年龄:18 岁以及上

性别:均可

是否接受健康志愿者:

其他招募标准(包容性标准):

    1. 患者根据 WHO 分类被诊断为急性髓细胞样白血病 (AML)(试验方案第 12 阶段)或原发性急浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)(试验方案第 1-4 阶段) 或经血液病理学证实为 BPDCN(AML;不包括急性早幼粒细胞白血病[APL])

    2. 患者必须符合以下(a)(b)(c)中的一项:

        (a)在外周血和/或骨髓中有持续性或复发性 AML(试验方案第 12 阶段) 的证据并且最近的一线治疗方案已难以治愈或肿瘤已经复发。

    如果治疗方案涉及到一种已被批准的或研究性的细胞毒性化学治疗剂,生物制剂和/或低甲基化剂,且无论是单药或联合给药方案,其目的是诱导强烈的细胞减灭( CR ),则此一线治疗方案被认为是诱导方案。

    以前的诱导方案可能是意图诱导完全缓解的干细胞移植方案。

    巩固和/或维持(包括干细胞移植)可能已在 CR / CRi 中给出,但不被视为治疗线。

    羟基维生素不被认为是一线治疗方法。

        (b)患者患有未经治疗过的 AML(试验方案第 12 阶段)并被认为存在高风险的疾病进展可能性和/或在标准治疗方案中最多只能获得暂时的改善并有符 合以下至少一个条件:

        1)治疗方案与 AML 相关的,除非有细胞遗传学偏好(例如,反转 16t(16; 16)t(8; 21)t(15; 17))

        2)患者同时有 AML 及其他血液系统疾病史(例如骨髓增生异常综合征 (MDS),骨髓纤维化,真性红细胞增多症),并且目前病情使患者不符合干细胞移植条件。

        (c) 患者中在外周血,骨髓,脾脏,淋巴结,皮肤和/或其他部位中具有BPDCN 的组织学和/或细胞学证据:

    1)在未经治疗或者:

    2)经过一线治疗 BPDCN 后, 在研究中心根据世界卫生组织分类(2008),经病理学评估后肿瘤持续/复发的, 或由具有血液恶性肿瘤专业知识的病理学家可以评估治疗效果;或者并未用一线治疗方案治疗过的(试验方案 2-4 阶段);

    3) 在前一次治疗中使用至少 1 项全身治疗方法对 BPDCN 进行治疗,例如干细胞移植或化学疗法(试验方案 1,2 4 阶段)之后在外周血,骨髓,脾脏, 淋巴结,皮肤或其他部位持续或复发。

    4) 所有参加试验方案 2-4 阶段 BPDCN 患者的病理标本必须可用于中央病理学检查。

    3. 患者≥18 岁。

    4. 根据东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(PS)患者的评分为 0-2 分。

    5. 患者具有足够的基线器官功能,包括心脏,肾脏和肝脏功能:

    在治疗开始前 28 天以内通过 MUGA 扫描或 2D 超声心动测量的左室射血分数(LVEF)>/=正常下限的并且 12 导联心电图无严重临床意义异常

    肌酐<1.5mg/dl(133μmol/L)

    血清白蛋白≥3.0g/dl(30g/L)(请注意, 不允许输注白蛋白以满足候选资格)

    胆红素</ = 1.5mg/dl(26μmol/L)

    • AST ALT</ = 2.5 倍正常上限(ULN)

    6. 如果患者是具有生殖潜力的女性(WOCBP),则她在治疗前 1 周内妊娠血清检查 或尿试验结果为阴性。

    7. 在开始任何特定的研究程序或治疗之前,患者已经签署了知情同意书。

    8. 患者能够遵守研究进程安排和其他试验方案的要求,包括生存评估的后续访问。

    9. 患者(男性和女性)同意在研究期间使用可接受的避孕方法,并在最后一次输注SL-401 后连续 2 个月使用可接受的避孕方法

排除标准

    患者被诊断出急性早幼粒细胞白血病(APL 急性髓细胞白血病,FAB M3 )

    患者在前期化疗中持续表现出显著的>=2 的临床毒性分数(脱发,恶心,疲劳和肝 功能测试除外(入选标准中已要求))

    患者在进入实验的 14 天内已经接受化学治疗,广谱放射治疗,或生物治疗。

    患者在进入实验的 14 天内已经接受其他试验性药治疗。

    患者以前接受过 SL-401 的治疗。

    患者患有可能干扰研究终点分析的活跃的恶性肿瘤和/或癌症史(急性髓细胞白血 病,母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤,或先前的骨髓增生异常综合症除外)。患者具有既 往癌症病史(进入试验前 2 年内)且有后续复发可能和/或现有恶性肿瘤的需与研究机构讨 论患者以决定是否进入试验。患者患有一下肿瘤的可以参加试验:无进展性疾病证据的非 黑色素瘤皮肤癌,原位癌,子宫颈上皮内瘤变,器官限制性前列腺癌

    患者临床上有严重的心血管疾病(e.g. 控制不佳的或者根据纽约核心协会(NYHA) 分级为 3 级或 4 级充血性心力衰竭,控制不佳的心绞痛,心肌梗死史,进入试验前 6 个月 内有不稳定型心绞痛或中风,控制不佳的高血压或药物无法控制的严重心律失常)

    患者患有控制不佳的,严重的肺部疾病。(e.g.慢性阻塞性肺部疾病,肺部高血压) 使研究人员认为患者在研究期间会有重大肺部并发症风险。

    患者有已知的活跃的或疑似的中枢神经系统白血病。如有疑似,中枢神经系统白血 病需要通过相关影像和/或脑脊液检查排除。

    患者正在接受免疫抑制疗法除低剂量泼尼松外(</=10 mg/) –用于治疗或预 防移植物抗宿主病(GVHD)。如果病人已经接受免疫抑制疗法或进行预防移植物抗宿主 病,则该治疗方案必须在试验治疗开始至少 14 天以前中断,且没有预防移植物抗宿主病 分数>/= 2 的证据。

    患者有控制不佳的并发症疾病包括但是不限于,不受控制的感染,弥散性血管内凝 血,或者难以满足试验要求的精神疾病/社会情况。

    患者处于怀孕期或哺乳期。

    患者已知具有艾滋病毒阳性或活动期/慢性乙肝或甲肝。

    患者赖氧供。

    患者有某些健康问题,研究人员认为试验会使患者处于具有无法接受的高毒性风险 中。

    患者有急性髓细胞白血病并且需要不少于 1g 每天的羟基脲。(羟基脲少于 1g 每天 的剂量是允许的)

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更多信息

编号 :NCT02113982

试验地点: MD 安德森癌症中心;希望之城国家医疗中心H.Lee, Moffiitt 癌症和研究中心;丹娜法伯癌症研究所;

罗斯威尔公园癌症研究所;俄亥俄州立大学;杜克大学医学中心; 匹兹堡大学医学中心。

研究类型: 介入治疗

研究设计: 分配:非随机

        试验检查目标:安全性/有效性研究

        试验模式:单组任务

        药物提示:开放标签

        试验主要目的:疾病治疗

正式名称:SL-401 在急性髓细胞样白血病或急浆细胞样树突状细胞肿瘤患者中的应用

预计招募:120 名合格志愿者参与研究

开始日期:2014 年 11 月

预计研究结束日期:2018 年 9 月

预计主要完成日期:2018 年 6 月(主要结果检测的最终资料收集日期)