单次输注Cilta-cel在对来那度胺难治性的严重预处理骨髓瘤中产生较强的反应率

单次输注Cilta-cel在对来那度胺难治性的严重预处理骨髓瘤中产生较强的反应率

对于来那度胺难治性的重度预处理多发性骨髓瘤患者，单次输注ciltacabtagene自身亮氨酸可观察到深层反应。

根据2021年美国血液学会年会暨博览会上发表的2期CARTIUDE-2试验（NCT04133636）的队列A的结果，对于来那度胺（Revlimid）难治且接受2种先前治疗线的中位线的多发性骨髓瘤患者，单次输注ciltacabtagene自身白细胞（cilta-cel）产生了95%的强总体反应率（ORR）。

在中位随访14.3个月（范围，3.3-19.0）时，CART细胞疗法在20名患者中的19名（95%CI，75.1%-99.9%）中引起反应。在对治疗有反应的患者中，85%（95%CI，62.1%-96.8%）达到完全缓解（CR）或更好，90%（95%CI，68.3%-98.8%）经历了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。尚未达到治疗的中位反应持续时间（DOR）。

此外，在13名患者中，样本可对微小残留疾病（MRD）具有可评估性，为10名-5阈值，92%（95%CI，64.0%-99.8%）在治疗后呈阴性状态。

"在较长的中位随访中，单次输注cilta-cel导致接受1至3线治疗且来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者的早期和深度反应，"主要研究作者YaelC.Cohen，医学博士，特拉维夫Sourasky（Ichilov）医学中心和特拉维夫大学萨克勒医学院，在关于数据的海报展示中说。"安全性是可控的，没有运动和神经认知治疗-紧急不良反应[MNTs]的发生率，包括在门诊接受治疗的患者。

对于既往接受过1至3线治疗且对来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂（PI）（如硼替佐米（Velcade）和carfilzomib（Kyprolis）无效的进行性多发性骨髓瘤患者，治疗选择有限。为了满足这一需求，正在探索几种CART细胞疗法，以潜在地用于这一人群。

其中一种产品是cilta-cel，这是一种表达2种BCMA靶向单域抗体的疗法，这些抗体是为赋予亲和力而开发的。1b/2期CARTIUDE-1试验（NCT03548207）的结果表明，单次cilta-cel输注能够在先前接受过中位6线治疗的多发性骨髓瘤患者中产生深层，持久的反应。

在中位随访12.4个月（四分位距[IQR]，10.6-15.2）时，97名患者接受了CART细胞产品。Cilta-cel的ORR为97%（95%CI，91.2%-99.4%），67%的患者接受严格的CR治疗。这些反应随着时间的推移而加深，在2020年9月1日的数据截止时间内，尚未达到中位数DOR。目前，中位无进展生存期（PFS）也尚未达到（95%CI，16.8-NE）。

对于多组CARTIUDE-2试验，研究人员开始在多发性骨髓瘤患者的早期环境中检查CART细胞产物。他们还在评估产品是否可以在门诊环境中交付。

该试验的队列A招募了在先前1至3线治疗后患有进行性疾病的患者，其中包括PI和免疫调节药物。患者对来那度胺难治性，并且以前未接触BCMA靶向药物。

研究参与者接受了1至28天的筛查期，然后是血液分离术，然后根据需要接受桥接治疗。从-5天到-3天，患者给予由阿糖胞苷组成的淋巴细胞耗竭方案，剂量为300mg/m2加氟达拉滨，剂量为30mg/m2.在淋巴细胞穿塞开始后5至7天，然后给予患者单次cilta-cel输注，目标剂量为0.75×106（范围，0.5x106至1.0x106）CAR阳性活T细胞/kg。

试验的主要终点是MRD10-5阴性，通过下一代测序评估。根据国际骨髓瘤工作组的反应标准，关键的次要终点包括ORR、DOR、MRD阴性的时间和持续时间，以及毒性的发生率和严重程度。

在入组的20名患者中，中位年龄为60岁（范围为38-75岁），65.0%为男性。此外，15%患有髓外疾病，15%患有60%或更高的骨髓浆细胞，35%具有高风险细胞遗传学特征。15%的患者患有del17p，25%的患者患有t（14;16）。患者接受2线先前治疗的中位值（范围，1-3），85%患者先前接受过自体干细胞移植。

值得注意的是，65%的患者为三类难治性，40%为三类难治性，20%为五药暴露，5%为五药难治性。所有受试者均对来那度胺难治，40%、10%、35%和60%分别对硼替佐米、卡非佐米、泊马度胺（Pomalyst）和daratumumab（Darzalex）难治。百分之九十五的参与者对他们接受的最后一线治疗无效。

该队列的初始分析数据显示，在中位随访5.8个月（范围，2.5-9.8）时，发现cilta-cel引发ORR为95%（95%CI，75%-100%），其中75%（95%CI，51%-91%）的患者达到了严格的CR或CR。此外，85%（95%CI，62%-97%）的患者达到VGPR或更好的治疗。

在2021年ASH年会上，Cohen介绍了队列A的最新数据，其他数据表明，cilta-cel首次反应的中位时间为1.0个月（范围，0.7-3.3），最佳反应的中位数时间为2.6个月（范围，0.9-7.9）。

此外，CART细胞产物在6个月时的PFS率为95%（95%CI，69.5%-99.3%）;在12个月时，这一比率为84%（95%CI，59.1%-94.7%）。

在安全性方面，20名患者中有20%或更多的不良反应（AEs）包括中性粒细胞减少症（任何等级，95%;3级或4级，95%），血小板减少症（80%;35%），贫血（75%;45%），淋巴细胞减少症（65%;65%）和白细胞减少症（55%;55%）。

到第60天，初始3级或4级毒性的发生率没有恢复到至少2级严重程度，中性粒细胞减少症为20%，血小板减少症为15%，淋巴细胞减少症为5%。

此外，95%的患者经历过细胞因子释放综合征（CRS）;其中2名患者患有3级或4级CRS。这些患者CRS发病的中位时间为7天（范围，5-9），中位持续时间为4天（范围，2-11）。百分之九十的患者在数据截止时有这种毒性消退。百分之七十的患者接受了托珠单抗（Actemra）。

此外，3名患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征;这是2例患者中的1级和1例患者的2级。在这些患者中，中位发病时间为8天（范围，7-10），中位效应持续时间为3天（范围，1-3）。

随着CARTIUDE计划中患者管理方法的实施，发现MNT的发病率下降，并且该队列中没有报告MNT病例。

输注CART细胞疗法后，4名患者死亡;2例由疾病进展引起。一名患者死于COVID-19，这被确定与治疗有关，另一名患者因未确定与cilta-cel相关的败血症而死亡。

该队列的随访正在进行中。在3期CARTITUDE-4试验（NCT04181827）中，研究人员正在比较在复发性和来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中使用cilta-cel与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合使用以及达拉单抗、泊马度胺和地塞米松的组合。