曲美替尼+达沙替尼或可治疗儿童难以治愈的脑癌

曲美替尼+达沙替尼或可治疗儿童难以治愈的脑癌

什么是弥漫性内在脑桥胶质瘤？

弥漫性内在脑桥胶质瘤的英文全称是Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG)，也可称为脑桥神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤，是一种几乎无法治愈的致命性儿童脑癌。DIPG始于脑干，脑干是大脑的一部分，就在脖子后面的上方，与脊柱相连。脑干控制呼吸、心率，与体温、睡眠等重要生理功能有关，还控制帮助人体看、听、走、说话和吃东西的神经和肌肉。DIPG之所以也被称为神经胶质瘤，是因为它们生长于神经胶质细胞——大脑中的一种支持细胞。弥漫性代表着肿瘤可扩散至大脑的任何部位，因此也无法采取手术治疗。

约10%~20%的儿童脑瘤是DIPG或脑干胶质瘤。DIPG可发生在儿童时期的任何年龄，更常见于5~10岁的儿童。在成年人身上虽然也可发生，但比较罕见。 

因肿瘤生长迅速，大多数DIPG患者的症状进展迅速。

最常见症状包括:

• 平衡和行走障碍；
• 眼部问题：包括复视、眼睑下垂、眼动不受控制、视力模糊；
• 咀嚼和吞咽障碍、恶心和呕吐、晨起头痛或呕吐后头痛好转；
• 面部虚弱或下垂（多为一侧）。

该病目前治疗手段有限，主要包括放射治疗和化疗。

放射治疗：3岁以上儿童新诊断DIPG的主要治疗方法。使用来自特定机器的高能X射线或其他类型的辐射杀死癌细胞并缩小肿瘤、阻止肿瘤生长。放射治疗对大多数病人有暂时的效果，但并不能治愈疾病。

化疗：多个临床试验尝试将放化疗和其他生物制剂联合应用，为患儿探索提高DIPG存活率的有效方法。

根据基因研究，DIPG肿瘤在组蛋白中频繁产生基因变化，组蛋白是负责将细胞内DNA包装并调节基因表达的一类蛋白。DIPG肿瘤的这种特殊基因变化，会阻碍负责修复这些组蛋白的调节复合物的活动，从而导致癌症细胞的扩散。因此，针对特定基因变化的靶向治疗药物从理论上更可能有效治疗DIPG，本文即将介绍的两种治疗药物均为靶向药物。

一项新的研究结果提示，曲美替尼+达拉非尼或可产生1+1＞2的治疗效果，或能用于治疗DIPG。首先，研究人员在小鼠身上评估MEK抑制剂曲美替尼的有效性，遗憾的是，曲美替尼本身几乎没有任何治疗效果。于是，研究人员对实验室培养的肿瘤细胞进行进一步分析，最终揭示了曲美替尼的耐药机制——因MEK1或MEK2基因突变。于是，研究人员尝试曲美替尼+达拉非尼的组合方案，出现令人惊喜的结果，科学家们发现，这两种药物的组合，因各自具有不同的作用机制，减缓了曲美替尼耐药的肿瘤的生长。这种两药组合甚至比将两种药物的作用加在一起所产生的效果要大得多——使小鼠脑组织上的肿瘤细胞生长减少了60%以上。

这项研究是一项联合临床试验，使用的样本均来自BIOMEDE试验的英国DIPG患者，该试验由Gustave Roussy牵头，在巴黎进行II期临床试验。一旦进一步验证研究完成，这种新药组合可能很快就能在儿童身上进行试用。该研究也显示了通过模拟患者特异性反应来识别肿瘤耐药性机制的优势。科学家们希望在未来能复制这一研究方法，以探索和确定新的药物组合能否用于患有其他类型突变的DIPG儿童。

曲美替尼和达沙替尼

曲美替尼单药用于治疗BRAFV600E和V600K基因突变的不可切除的或转移性黑色素瘤。

达沙替尼已被批准用于治疗慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，国内获批的适应证仅为慢性髓细胞白血病，美国FDA还批准了费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病适应证。

曲美替尼与达拉非尼联合应用方案则已获批用于治疗成人皮肤黑色素瘤和非小细胞肺癌。

皇家马斯登医院儿科和青少年神经肿瘤学和药物开发主任医师 费尔南多·卡塞勒医生说：“DIPG患者的肿瘤细胞容易对靶向治疗耐药。这项研究提出了新的药物治疗组合方案，旨在克服对特定药物的耐药性。虽然这一疗法充满希望，但仍需后续研究来进一步确定这种组合方案是否对DIPG患儿真正有益。”皇家马斯登橡树儿科中心和青少年药物开发单位的儿科和青少年神经肿瘤学主任医师费尔南多·卡塞勒医生 和 林利·马歇尔医生，同时也是英国癌症研究院领导的研究小组的成员，由二位主导开展这项研究。

相关机构简介

橡树儿科和青少年药物开发单位（The Oak Paediatric and Adolescent Drug Development Unit）由英国皇家马斯登癌症慈善机构资助，是欧洲最大的创新治疗项目之一。近年来橡树儿科和青少年药物开发单位的成果有了显著的增长，这在一定程度上源于皇家马斯登医院和癌症研究所开展的一项先导分子分析研究。这项研究使用基因面板对患有实体肿瘤的儿童和青少年进行基因突变测试，以帮助他们使用新药物进行个体化的癌症治疗。该研究为儿科分层医学计划奠定了基础，这是一项针对复发实体肿瘤患者的国家儿科肿瘤图谱研究。

由于工作重点是分子分析，皇家马斯登癌症慈善机构今年资助萨莉·乔治博士，以建立实验室和医院更强的联系。乔治博士说:“从来没有像现在这样需要一个人一只脚在实验室，一只脚在医院。这是一个激动人心的科技成果转化发展时期，以肉眼可见的速度将科学成果迅速应用于临床治疗。我把大量的时间花在着两个领域，我相信很多好的研究想法恰恰直接来自患者。”

橡树基金药物发展单元（Oak Foundation Drug Development Unit）则是由实验癌症医学中心（ECMC）资助，核心资助来自英国皇家马斯登生物医学研究中心和英国癌症研究中心（ICR）的。  

橡树基金药物开发单位的目标是提供从临床前药物发现到原理证明的I期试验，和新靶向药物治疗评估的研究方法和途径。它还旨在推动实验室和临床团队之间的合作。中心的I期临床试验每年治疗近300名患者的，在全球同类机构中摘得头筹 。  

药物与患者肿瘤的特定分子特征相匹配，就可以使用“分子靶向治疗”。在这些病例中，橡树基金会药物开发单位的工作人员通过检测肿瘤和血液中的基因突变来对患者病变进行分子层面的分析。对有特定肿瘤突变的患者进行分层，分配至针对特定突变治疗的临床试验中。通过这种方式选择患者，可增加他们从早期临床试验中获益的可能性。最终的目标是完全的个体化治疗，药物在特定的时间点利用肿瘤的特定弱点定向治疗，秉承了精准医学的理念。  

橡树基金会药物开发单位由约翰·德·波诺（Johann de Bono）教授管理，他是癌症研究所的实验癌症医学教授，也是皇家马斯登医院临床肿瘤学顾问。橡树基金药物开发单位每年平均开展25项临床试验和12~14项新的研究。