问药|首个获FDA批准的治疗罕见血液系统恶性肿瘤BPDCN的药物Tagraxofusp-erzs（SL-401）

2018年12月21日，Tagraxofusp-erzs（SL-401）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的治疗。在该药获批前，BPDCN没有统一的治疗标准及获批的治疗药物。

 图片来自FDA官网

美国全国儿童医院的Timothy P. Cripe教授总结的干货

Tagraxofusp-erzs（SL-401）是一种CD123定向细胞毒素，商品名为ELZONRIS，由Stemline Therapeutics研发，用于治疗成人和2岁及以上的儿童BPDCN患者。

FDA的批准是基于多中心、多队列、开放标签的单臂临床试验（STML-401-0114; NCT 02113982）。该临床试验的第一个队列（即关键队列患者群），纳入13例之前未接受过治疗的BPDCN患者，第二个队列，纳入15例复发或难治性的BPDCN患者。

所有患者均接受推荐治疗剂量(12 mcg/kg)的Tagraxofusp-erzs治疗，第一队列在11.5个月的中位随访后，发现有7例患者（占第一队列总患者数13例的53.8％; 95％CI 5.1%-80.8%）达到完全缓解/临床完全缓解，未达到中位反应持续时间。第二队列中的1例患者达到完全缓解（持续111天），1例患者达到临床完全缓解（持续424天）。

该药被审批用于未治疗或复发/难治性BPDCN患者。推荐剂量为12mcg/kg，21天为一个治疗周期，第1至5天，每天注射一次。

该药最常见的不良反应（发生率≥30％）是毛细血管渗漏综合征、恶心、疲劳、外周性水肿、发热和体重增加。最常见的实验室检查异常（发生率≥50％）包括白蛋白、血小板、血红蛋白、血清钙和钠水平的降低，以及葡萄糖、ALT和AST水平的增加。

BPDCN是怎样的一种罕见病？

BPDCN是一种罕见的具有高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤，曾被命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤，后来研究发现，肿瘤细胞并非来源于NK细胞，而是来源于浆细胞样树突状细胞，2008世界卫生组织（WHO）将其命名为母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。

该病主要累及骨髓和皮肤，其次累及淋巴结、软组织和中枢神经系统，肿瘤细胞以特异性表达CD4、CD56、CD123为主。因该病非常罕见，临床上漏诊、误诊率较高，预后极差，易复发，大多数成人患者在2年内复发，中位生存期仅为9-13个月。该病在任何年龄段均可发病，以老年患者居多。

目前，临床上关于该病的报道仅有700余例，关于儿童BPDCN的相关报道极少。

临床上BPDCN的常用治疗方法

由于该病没有统一的治疗标准，临床上常采用急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗方案、造血干细胞移植（SCT）及SL-401等进行治疗。

图1 临床上BPDCN的常用治疗方法

SL-401治疗BPDCN的作用机制

SL-401是一种白介素-3（IL-3）与白喉毒素（DT）偶联形成的融合蛋白。它能够直接作用于CD123，进行靶向治疗。

CD123是IL-3受体α链, 它一般在BPDCN细胞表面呈高水平表达，是治疗BPDCN的有效靶点。

与CD123结合，使SL-401内化，DT催化结构域转移到细胞质中，导致蛋白合成抑制和细胞死亡。

图2 SL-401治疗BPDCN的作用机制

SL-401首次在儿童BPDCN患者中应用的案例

来自美国希望之城国家医疗中心（COH）的Weili Sun等研究者对在COH就诊的3例患有BPDCN的女童展开了应用SL-401治疗的首次尝试，每例患者接受单独的新药临床试验（IND）审批，全体签署知情同意。该研究获得COH审查委员会的批准。研究者给予患者SL-401注射，给药剂量为12ug/kg/d，连续注射5天。每2-3周为一个疗程。

该研究发现，儿童患者对SL-401耐受性良好，3例患者中有2例对SL-401反应，但均未达到完全缓解（CR）。与该药单独在成人患者中应用相比，儿童患者对该药反应的持续时间短，在治疗过程中软组织肿块仍然生长，提示该药单独在儿童患者中使用，容易产生耐药。

儿童患者对该药的耐药机制尚不明确。研究者发现，尽管患者1和患者3具有疾病进展的临床证据，但仍然为CD123阳性表达，这与该药在成人患者中应用的研究所观察到的结果一致，表明其耐药机制不是由于CD123表达减少或丢失所致。研究者推测儿童和成人之间可能存在潜在的生物学差异，需要纳入更多的患者进行额外的研究。

Stephansky等研究者进行的一项临床前研究证实，氮胞苷与SL-401产生协同作用，可逆转获得性耐药。另有报道显示，BPDCN细胞依赖于BCL2，对Venetoclax敏感。研究者指出，评估SL-401与氮胞苷、BCL2抑制剂或其他化学疗法联合应用，或强化治疗计划是否能使儿童患者对该药产生更持久的反应是有益的，有待于进一步研究。对于儿童BPDCN患者，或可考虑联合治疗。

Weili Sun等开展的这项研究的原文于2018年5月2日，发表在《J Hematol Oncol》，原文题目：First pediatric experience of SL-401, a CD123-targeted therapy, in patients with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: report of three cases。

缩略词

BPDCN：blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤

WHO：World Health Organization 世界卫生组织

ALL：acute lymphoblastic leukemia 急性淋巴细胞白血病

IL-3：interleukin 3 白介素-3

DT：Diphtheria toxin 白喉毒素

BM：bone marrow 骨髓

CNS：central nervous system 中枢神经系统

SCT：stem cell transplant 干细胞移植

CEC：clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide 氯法拉滨、依托泊苷、环磷酰胺

CLS：Capillary leak syndrome 毛细血管渗漏综合征

CR：complete response 完全缓解

参考文献

[1] Jill M. Sullivan, David A. Rizzieri. Treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Hematology.1,16-23(2016).

[2] 刘辉，王景文.血液系统病例经验与启示 [M]北京：科学出版社，2018：43-47.