出国看病资讯科学家防止抗癌T细胞的“疲惫”

出国看病资讯科学家防止抗癌T细胞的“疲惫”

当连续几个月面对一个强大的敌人时，免疫系统的T细胞开始疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染，它们都会随着时间的推移而变得不那么有效，这种现象被科学家称为“T细胞衰竭”。现在，格莱斯顿研究所和斯坦福大学的研究人员已经揭示了在疲惫的T细胞中翻转的遗传开关。在这个过程中，他们发现了如何防止这种免疫衰竭——这是朝着改善基于免疫的癌症治疗迈出的重要一步。——出国看病

“这些结果令人兴奋的是，它们为我们提供了潜在的前进道路，以提高T细胞维持长期对抗癌细胞的能力，”Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所所长，发表在Cancer Cell上的新研究的作者Alex Marson博士说。——出国看病

“癌症免疫疗法对部分癌症患者具有变革性;但现实情况是，在大多数情况下，它们目前不起作用，通常是因为T细胞衰竭，“Ansuman Satpathy博士说，他是斯坦福大学医学院病理学系的助理教授，也是Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员，他领导了这项研究。“我们的工作有可能改变这种状况。——出国看病

是什么让T细胞疲劳?

在人体免疫系统中发现的T细胞是识别，攻击和指导与外来细胞和分子作战的一些前线士兵。他们通过表面上的独特受体识别他们的对手 - 从病原体到癌症。当分子与这些T细胞受体之一结合时，它会激活T细胞，T细胞开始产生各种免疫分子。然而，科学家们早就知道，这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体连续激活数周或数月时，细胞逐渐产生较少的免疫分子，并且在破坏癌症或病原体方面变得不那么有效。——出国看病

在这项新研究中，Satpathy和他的合作者 - 包括Julia Carnevale，MD，加州大学旧金山分校（UCSF）的医生科学家和Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员;Santosh Vardhana，医学博士，博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家;斯坦福大学医学院（Stanford School of Medicine）儿科和医学教授克里斯特尔·麦考尔（Crystal Mackall）博士开始着手更好地描述这一转变期间发生的事情。——出国看病

斯坦福大学研究生Julia Belk是这篇新论文的第一作者，她开发了一种T细胞衰竭模型，可用于研究培养皿中分离的免疫细胞。她表明，不断激活分离的T细胞的受体是人类癌症附近发生的事情的良好模拟。——出国看病

然后，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑来改变细胞中的数以万计的基因 - 一次一个。他们测试了在不断激活T细胞受体后，哪些T细胞表现出比平时更多或更少的疲惫。这让研究人员确定了哪些基因在触发T细胞衰竭方面最重要。——出国看病

“这是对参与T细胞衰竭的基因的第一次全基因组筛选，”Belk说。“一种典型的方法是一次研究一个或两个基因，但我们的策略使我们能够一次系统地测试基因组中的每个基因。——出国看病

精确定位主开关

研究人员长期以来一直认为，T细胞的衰竭可能只是由几个基因驱动的，这些基因在慢性受体激活后最终永久打开或关闭。但近年来，对疲惫的T细胞的研究开始暗示，这些细胞经历了更重大的重新布线，数千个基因被打开或关闭。——出国看病

Satpathy的小组发现与T细胞衰竭有关的基因有助于支持这一观点;最关键的基因是表观遗传调节器，它重塑DNA的物理结构，同时打开或关闭数百个基因。这些发现有助于解释耗尽的T细胞与其他功能性T细胞状态的完全不同。——出国看病

研究人员对在他们的屏幕中鉴定的表观遗传调节因子进行了详细的分析，以了解它们如何相互作用，并集中在一些特别重要的基因上。然后，他们使用CRISPR / Cas9基因编辑来进一步研究阻断T细胞中递送到活小鼠中的单个基因的效果。——出国看病

他们表明，在患有肿瘤的小鼠中，阻断基因Arid1a在短短15天后导致更高水平的T细胞和更小的肿瘤。此外，在分子水平上，来自这些小鼠的T细胞比疲惫，活性较低的T细胞更接近健康，持久的免疫细胞。

通往治疗学的道路

研究人员表示，需要更多的工作来更好地了解改变表观遗传因素（如Arid1a）对癌症患者的影响。但他们的结果表明，改变这些基因 - 或他们控制的一些基因 - 可能会提高现有免疫疗法的有效性。——出国看病

“这项研究为我们提供了多种不同的目标，试图帮助T细胞避免疲惫，从而改善免疫疗法，”Marson说。——出国看病

他补充说，这些发现还可以为治疗的发展提供信息，以帮助免疫系统抵御慢性病毒感染。