程序性细胞死亡蛋白1（pd-1）免疫检查点通路

程序性细胞死亡蛋白1（pd-1）免疫检查点通路

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）属于B7-CD28共刺激受体家族。它与程序性死亡配体1和2（PD-L1和PD-L2）结合，抑制T细胞活化。PD-L1及PD-L2与PD-1的结合可以抑制T细胞的活化、减少相应细胞因子的产生及T细胞的存活（Chen和Mellman,2013；Dong等,1999；Sharpe等，2007）靶向这一通路的药物有助于重新激活T细胞，并重新激活抗肿瘤免疫应答。

派姆单抗是一种PD-1抑制剂已被批准用于黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌和头颈部肿瘤。该药在临床应用中取得了良好的效果它被用于晚期黑色素瘤患者，剂量为每2周或每3周2mg/kg。有研究人员在共137名接受治疗的患者中对派姆单抗的治疗效果进行了系统评估，晚期黑色素瘤患者中位无进展生存期达到了7个月（Hamid等，2013）。派姆单抗成为FDA批准的首个用于不可切除或转移性黑色素瘤的PD-1检查点抑制剂。

在另一个三期临床研究中，Robert等比较了派姆单抗和伊匹单抗在黑色素瘤中的治疗效果。研究共入组834例黑色素瘤患者，按1：1：1的比例随机分为3组，分别为：每2周给予l0mg/kg派姆单抗治疗组，每3周给予l0mg/kg派姆单抗治疗组，以及每3周给予伊匹单抗3mg/kg治疗组，共4个周期。

结果显示，接受派姆单抗治疗患者的无进展生存期远高于接受伊匹单抗治疗的患者。派姆单抗剂量的差异并不影响药物的疗效。派姆单抗治疗组的不良反应也较少（Robert等，2015）。除黑色素瘤之外，派姆单抗同样被批准用于NSCLC的治疗。

Reck等对301例PD-1高表达的NSCLC患者接受派姆单抗的治疗效果与化疗进行了比较。结果发现，与化疗相比，派姆单抗治疗组的无进展生存期和总生存期显著延长，且不良反应更少（Reck等，2016）。

另一项头颈部肿瘤的临床研究发现，派姆单抗对头颈部肿瘤同样具有很好的治疗效果，因此，FDA加速批准了派姆单抗在头颈部肿瘤中的应用。目前，三期临床试验正在进行中。

纳武单抗是另一种PD-1抑制剂，目前在黑色素瘤、肾细胞癌（renalcellcarcinoma,RCC）、NSCLC及头颈部鳞状细胞癌的临床研究均取得了成功（Larkin等，2017;Tomita等，2017;Long等，2017；Brahmer等，2015;Harrington等，2017）,并已被批准用于这些肿瘤的临床治疗。相似地，PD-L1抑制剂度伐单抗已被批准用于尿路上皮癌，阿维鲁单抗被批准用于梅克尔细胞癌，阿特珠单抗被批准用于NSCLC。

免疫检查点抑制剂与一系列免疫介导的不良反应的发生有关。免疫介导的不良反应可见于皮肤、内分泌系统、肝脏、胃肠道、神经系统、眼、呼吸系统和造血系统。CTLA-4抑制剂常与结肠炎/腹泻、皮炎、肝炎和内分泌疾病相关。乏力、皮疹和腹泻是PD-1抑制剂常见的不良反应。