奥西替尼/Chemo在EGFR+ NSCLC中引发有意义的PFS

奥西替尼/Chemo在EGFR+ NSCLC中引发有意义的PFS

2023年世界肺癌大会(WCLC)上公布的flura2 iii期研究(NCT04035486)数据显示，与单独使用奥西替尼相比，奥西替尼(Tagrisso)联合铂基化疗对egfr突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者产生了具有临床意义和统计学意义的无进展生存(PFS)益处。

Pasi A. Jänne，医学博士，在会议上介绍了FLAURA2研究的数据。

通过研究者评估，奥西替尼联合治疗(n = 279)的中位PFS为25.5个月(95% CI, 24.7-不可计算[NC])，而奥西替尼单药治疗(n = 278)的中位PFS为16.7个月(95% CI, 14.1-21.3)，疾病进展风险降低48%。12个月的PFS分别为80%和66%，24个月的PFS分别为57%和41%。

当通过盲法独立中心评价(BICR)进行调查时，奥西替尼联合培美曲塞/化疗的中位PFS为29.4个月(95% CI, 25.1-NC)，而单独奥西替尼的中位PFS为19.9个月(95% CI, 16.6-25.3) 。

12个月的PFS分别为80%和67%，24个月的PFS分别为62%和47%。

在所有亚组中都观察到PFS的益处。

“奥西替尼加铂/培美曲塞为晚期EGFR突变NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择，”Jänne说，他是Lowe胸腔肿瘤学中心、Belfer应用癌症科学中心、Chen-Huang EGFR突变肺癌中心的主任，也是Dana-Farber癌症研究所的高级医生，同时也是马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院的医学教授。

Jänne也是2021年癌症护理巨头肺癌类别的获奖者，他补充说，EGFR-TKIs是egfr突变晚期非小细胞肺癌患者的标准一线治疗，但大多数患者在治疗后会进展，与预后不良相关的临床因素包括中枢神经系统(CNS)转移以及L858R突变。

“奥西替尼，第三代中枢神经系统活性EGFR-TKI，是egfr突变晚期NSCLC的首选一线治疗药物，基于FLAURA研究[NCT02296125]中奥西替尼与吉非替尼(易瑞沙)或厄洛替尼(特罗切瓦)的PFS/OS优势。”

在安全磨合后，未经治疗的局部晚期转移性egfr突变NSCLC患者在FLAURA2中被随机分配到实验组，其中包括奥西替尼80mg /每日一次加培美曲塞500mg /m2联合卡铂曲线下面积5或顺铂75mg /m2每3周给予1次，共4个周期，或维持奥西替尼80mg /每日1次加培美曲塞每3周1次。

纳入的患者年龄必须在18岁以上，居住在日本的患者年龄必须在20岁以上，病理证实非鳞状非小细胞肺癌有外显子19缺失或L858R突变，世界卫生组织表现状态为0或1，既往未接受过晚期非小细胞肺癌的全身治疗。那些中枢神经系统转移稳定的患者是允许的，所有患者在基线时都必须接受CT/MRI扫描。

主要终点是研究者和BICR使用RECIST 1.1标准的PFS，次要终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DOR)、疾病控制率、健康相关生活质量、安全性和第二次疾病进展时间。

在基线时，患者的特征得到很好的平衡。在奥西替尼/铂/培美曲塞组中，中位年龄为61岁(范围26-83岁)，大多数患者为女性(62%)，华人亚洲人(25%)或非华人亚洲人(39%)，WHO表现状态为1(62%)，从不吸烟(67%)，患有腺癌(99%)，有转移性疾病(95%)，有胸外转移(53%)，42%的患者有中枢神经系统转移。EGFR突变为外显子19缺失(61%)和L858R缺失(38%)。基线中位肿瘤大小为57 mm(范围10-284)。

在奥西替尼单药治疗组中，中位年龄为62岁(范围30-85岁)，大多数患者为女性(61%)，华裔亚洲人(25%)或非华裔亚洲人(38%)，WHO表现状态为1(63%)，从不吸烟(65%)，患有腺癌(99%)，有转移性疾病(97%)，有胸外转移(54%)，40%的患者有中枢神经系统转移。EGFR突变为外显子19缺失(60%)和L858R(38%)。基线中位肿瘤大小为57 mm(范围11-221)。

在数据截止时，在联合组中，56%的患者(n = 154)和25%的患者(n = 68)分别仍在接受奥西替尼和培美曲塞的治疗。停药率如下:奥希替尼(44%;N = 122)铂(23%;N = 64)，培美曲塞(75%;N = 208)。在单药治疗组中，45%的患者(n = 123)在数据截止时仍在接受治疗，55%的患者停止使用奥希替尼。

在中枢神经系统转移患者中，接受奥西替尼联合治疗的患者(n = 116)的中位PFS为24.9个月(95% CI, 22.0-NC)，而奥西替尼单药治疗的中位PFS为13.8个月(95% CI, 11.0-16.7);。联合治疗组中无中枢神经系统转移的患者(n = 163)的中位PFS为27.6个月(95% CI, 24.7-NC)，而奥西替尼单药治疗组。

EGFR外显子19缺失患者接受奥西替尼/培美曲塞/铂化疗(n = 172)的中位PFS为27.9个月(95% CI, 25.1-NC)，而奥西替尼单药治疗。在L858R突变的患者中，联合治疗组(n = 106)的中位PFS为24.7个月(95% CI, 19.5-27.4)，而单药治疗组。

对于中枢神经系统和EGFR状态，通过研究者分析进行评估。

在分析时，到第二次疾病进展的时间和OS不成熟，成熟度分别为34%和27%。奥西替尼/培美曲塞/铂化疗到第二次疾病进展的中位时间为30.6个月(95% CI, 29.0-NC)，而单独奥西替尼化疗为27.8个月(95% CI, 26.0-NC)。两组的中位OS均为NR。

在数据截止时，接受后续抗癌治疗的患者中，奥西替尼加铂/培美曲塞组的停药率为46% (n = 57 / 123)

奥西替尼单药治疗组60% (n = 91 / 151)。在两组中，细胞毒性化疗是最常见的二线治疗，分别用于65%和82%的继续接受抗癌治疗的患者。

肿瘤反应记录为最佳变化百分比和客观缓解率(ORR)。在奥西替尼/培美曲塞/铂组的279例患者中，靶病变大小的中位最佳百分比变化为-52.6%(范围为-100.0至20.0)。在奥西替尼单药治疗组(n = 278)中，中位变化为-50.0(范围:-100.0至40.4)。

联合治疗组和单药组的orr分别为83.2% (95% CI, 78.2%-87.4%)和75.5% (95% CI, 70.1%-80.5%) (OR, 1.61;95% ci, 1.06-2.44)。联合治疗组有1例患者完全缓解(< 1%)，83%患者部分缓解(PR)。单药组的完成率和PR分别为1%和75%。在联合治疗组和单药治疗组中，分别有12%和18%的患者报告了持续至少35天的稳定疾病。分别有3%和4%的患者观察到疾病进展。

联合治疗组的中位缓解持续时间为24.0个月(95% CI, 20.9-27.8)，单药治疗组的中位缓解持续时间为15.3个月(95% CI, 12.7-19.4)。

调查人员报告说，每一种治疗的安全性都符合预期，并且可以用标准的医疗实践来管理。在奥西替尼/铂/培美曲塞组中，奥西替尼暴露的中位总持续时间为22.3个月(范围0.1-33.8)，而在奥西替尼单药治疗组中，奥西替尼暴露的中位总持续时间为19.3个月(范围0.1-33.8)。在联合治疗组，培美曲塞周期的中位数为12个(范围1-48个)，212名患者(77%)完成了4个周期的铂基化疗。

在联合用药组(n = 276)，所有患者均发生任何原因的不良反应(AE)， 64%的患者发生3级或以上AE, 7%的患者发生导致死亡的AE, 38%的患者发生严重AE, 48%的患者发生导致停药的AE。当治疗中断时，分别有11%、17%和43%的患者发生不良反应，导致与奥西替尼、卡铂或顺铂或培美曲塞相关的停药。

在单药治疗组(n = 276)中，97%的患者发生任何原因的AE，其中27%发生3级或以上AE, 3%发生AE导致死亡，19%发生严重AE, 6%发生AE导致停药。

在联合治疗组和单一治疗组中，97%和88%的患者报告了可能与治疗有因果关系的不良事件，其中53%和11%的不良事件为3级或更高。在联合组中，有81例(29%)事件发生在奥西替尼组，104例(38%)事件发生在顺铂或卡铂组，130例(47%)事件发生在培美曲塞组。联合治疗组有5例患者报告了导致死亡的不良反应，单药治疗组有1例患者报告了导致死亡的不良反应。在联合治疗组和单一治疗组中，分别有19%和5%的患者报告了与治疗相关的严重不良事件。

联合用药组最常见的1/2级不良反应为恶心(42%)、腹泻(41%)、贫血(27%)、便秘(29%)、食欲下降(28%)、皮疹(28%)、疲劳(25%)、呕吐(25%)、口炎(24%)和甲沟炎(23%)。3级事件包括贫血(20%)、中性粒细胞减少(19%)和血小板减少(12%)。4级事件包括中性粒细胞减少症(4%)、血小板减少症(2%)、COVID-19(< 1%)和白细胞计数减少(< 1%)。

在单药治疗组中，最常见的1/2级ae是腹泻(40%)、甲沟炎(26%)、皮肤干燥(24%)和皮疹(21%)。3级事件包括食欲下降(1%)、中性粒细胞减少(1%)、血小板减少(1%)、腹泻(< 1%)、疲劳(< 1%)、口炎(< 1%)、甲沟炎(< 1%)、ALT水平升高(< 1%)、AST水平升高(< 1%)和白细胞计数升高(< 1%)。单药组无4级ae报告。

值得注意的是，作为分组术语，在奥西替尼/铂/培美曲塞组中有8例(3%)患者报告了任何级别的间质性肺病，在奥西替尼单药治疗组中有10例(4%)患者报告了该疾病。

研究人员指出，正在进行的分析包括中枢神经系统反应和进展、进展后终点、患者报告的结果和随后的治疗。此外，循环肿瘤DNA (ctDNA)分析将用于鉴定耐药机制和ctDNA动力学。

在对数据的讨论中，中国广东省人民医院的教授，医学博士吴义龙(Yi-Long Wu)对研究人员的发现表示赞赏，但警告在没有OS数据的情况下使用EGFR TKIs联合化疗。“数据显示，更长的PFS益处伴随着更高的毒性，”吴说。如果OS阳性，FLAURA2策略将成为egfr突变株一线治疗的新标准。如果FLAURA2的OS为阴性，则意味着患者接受化疗的时间较早或更长。”Wu还指出，CNS的数据很有趣，耐药机制可能会影响OS，需要更明确。

在最后一个问题中，吴问道:“医生和患者如何看待奥西替尼与化疗的关系?”在一项调查研究中，结果显示，医生回应说化疗是可以忍受的，但大多数患者不同意。在71名医生中，84.5%的人表示，如果联合耐药仅延迟10个月，他们将选择单一治疗方案。

在选择联合用药前，预计耐药性延长的时间依次为12个月(38%)、18个月(37%)、2年(9.9%)、2年以上(15.5%)。对于患者(n = 170)，如果延迟耐药10个月，72%的患者会选择联合用药。患者和家属(n = 363)表示，在选择联合用药前，他们预计会延迟12个月(18%)、18个月(10%)、2年(15%)或2年以上(57%)。

“我们是否需要在一线环境中对egfr突变的晚期NSCLC进行联合治疗?”是的，我们需要它。我们需要更有效、毒性更小的联合治疗，这对患有这种疾病的患者来说是方便的。”