实体肿瘤治疗新药II期临床试验招募

实体肿瘤的治疗选择有限，尤其对于转移性和难治性实体肿瘤的治疗，常常受到疗效差或毒性大或两者兼而有之的限制，故临床上亟需更加有效和耐受性良好的治疗方案。

来自英国伦敦癌症研究所的Johann S de Bono等研究者进行了一项关于新药Tisotumab vedotin在8种复发、进展、转移性实体肿瘤（包括：卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌）中应用的I-II期多中心临床试验，发现该药在组织因子表达异常的6种实体肿瘤中显现出抗肿瘤活性，试验结果于2019年2月7日登Lancet Oncology。

（图片来自于Lancet Oncology官网）

大多数实体肿瘤中存在组织因子（TF）的异常表达，与较差的临床结局和潜在的肿瘤转移相关。作为一种跨膜糖蛋白，TF是凝血组织因子通路的主要启动因子，同时具有细胞信号传导特性，在其生理配体FVIIa复合物中，TF能够激活蛋白酶激活受体2，导致细胞内信号级联，促进恶性细胞存活、肿瘤生长、血管生成和转移。

Tisotumab vedotin是一种TF靶向的抗体偶联药物（ADC），由人单克隆抗体和微管阻断剂甲基澳瑞他汀 E (MMAE)通过可被蛋白酶裂解的缬氨酸连接剂结合而成。

MMAE介导的肿瘤细胞杀伤为其抗肿瘤作用机制。首先，Tisotumab vedotin 与TF结合，产生的复合物内化并被转运到溶酶体，连接蛋白被酶切，释放MMAE到靶肿瘤细胞中。随后，MMAE与微管蛋白结合并干扰微管聚合，导致G2/M细胞周期阻滞和凋亡。同时，作为一种细胞渗透性分子，MMAE能够扩散到肿瘤微环境，杀死旁观者邻近的分裂细胞。Tisotumab vedotin与邻近的自然杀伤（NK）细胞表面的FcγRIIIa（对表达组织因子的肿瘤细胞产生抗体依赖性细胞毒性作用）结合，进一步增强了抗肿瘤效果。

图1 Tisotumab vedotin抗肿瘤机制示意图

I期临床试验共纳入27例患者，分为8个连续剂量组，评估Tisotumab vedotin的安全性及有效性，最终确定药物的推荐剂量为2.0mg/kg，每3周给药一次。

II期临床试验共纳入147例患者，结果发现：其中 23例（15.6%, 95%CI 10.2%–22.5%）患者获得确认的客观缓解，中位缓解持续时间为5.7个月 (95%CI 3.0–9.5)，中位无进展生存期为3个月（2.8-4.1）。所有患者均发生部分缓解。不同癌种患者的肿瘤大小变化不同。

图2 缓解持续时间（剂量扩增试验中23例患者获得确认的客观缓解）

（图片来自于文章Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1–2 trial）

该试验初步证实了Tisotumab vedotin在膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、鳞状非小细胞肺癌、卵巢癌中体现出初步的抗肿瘤活性。但存在一定的缺陷，如某些癌种的患者样本量较小，试验设计缺乏作为预先指定终点的总生存率。目前，针对已接受过标准治疗、复发、局部进展或转移的实体肿瘤的更加完善的2个II期临床试验已经启动，并且正在招募。

一、Tisotumab vedotin治疗复发、局部进展或转移的结直肠癌、鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的有效性、安全性的II期多中心临床试验，共招募200例患者。

纳入标准：

1. 年龄：18岁及以上；

2. 标准治疗效果不佳的复发、局部进展或转移的结直肠癌、胰腺癌、NSCLC、SCCHN患者；

3. 近期系统治疗期间或之后发生疾病进展的患者；

4. ECOG评分为0或1；

5. 结直肠癌患者必须接受过包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和/或贝伐单抗的治疗方案。在转移的情况下，患者接受的系统治疗不超过3个；

6. 非小细胞肺癌患者必须接受过以铂为基础的治疗、酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（CPI）的治疗方案。在局部进展和转移的情况下，患者接受的系统治疗不超过2个；

7. 胰腺外分泌腺腺癌患者必须接受过基于吉西他滨或基于5FU的治疗方案，在未切除或转移的情况下，接受的系统治疗不超过1个；

8. 头颈部鳞状细胞癌患者必须接受过以铂为基础的治疗及免疫检查点抑制剂治疗方案。在复发或转移的情况下，接受的系统治疗不超过2个。

排除标准:

1. 活动性出血；

2. 入组时具有眼表疾病；

3. 与潜在癌症无关的需要慢性药物治疗的肺部疾病；

4. 不可控的癌痛；

5. 周围神经病变≥2级；

6. 服用研究型药物的3年内患其他恶性肿瘤，或患恶性肿瘤残留病；

7. 活动性或既往脑转移；

8. 处于哺乳期、孕期或计划怀孕患者；

9. 正在进行抗凝治疗的NSCLC、SCCHN。

二、Tisotumab vedotin治疗复发、转移的宫颈癌的有效性、安全性/耐受的II期多中心单臂干预性临床试验，共招募100例患者。

纳入标准：

1. 年龄：18岁及以上；

2. 标准疗法联合贝伐单抗治疗后疾病进展的盆腔外转移或复发的宫颈癌；

3. 肾功能尚可；

4. 肝功能尚可；

5.  血液状态尚可；

6. ECOG评分为0或1；

7. 血清妊娠试验阴性；

8. 所有患者在筛查期间必须提供新鲜或存档活检。

排除标准：

1. 复发或转移的宫颈癌患者接受不少于2种治疗方案；

2. 存在凝血缺陷导致的出血风险;

3. 出血；

4. 活动性眼表疾病；

5. 患有其他恶性肿瘤；

6. 周围神经病变≥2级。

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缩略词

TF：tissue factor 组织因子

ADC：antibody-drug conjugate抗体偶联药物

MMAE：monomethyl auristatin E 甲基澳瑞他汀 E 

NK cell：natural killer cells 自然杀伤细胞

NSCLC：squamous non-small cell lung cancer 鳞状非小细胞肺癌

SCCHN：squamous cell carcinoma of the head and neck头颈部鳞状细胞癌

ECOG ：Eastern Cooperative Oncology Group 东部肿瘤协作组

参考文献

Johann S de Bono, Nicole Concin, David S Hong, et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019. 1-11.