美国FDA加速批准了非小细胞肺腺癌的一线治疗药物

美国FDA加速批准了非小细胞肺腺癌的一线治疗药物

最近，美国FDA加速批准了派姆单抗联合卡伯和培美曲塞作为非小细胞肺腺癌的一线治疗药物。该项批准正是基于一项临床研究,这项临床试验中共纳入了123名未曾接受化疗的患者，按肿瘤细胞PD-L1表达水平分层（＜1%对照≥1%）。患者被随机分配至单独化疗组和化疗联合派姆单抗组。单独化疗组的患者可无限期接受培美曲塞维持治疗，化疗联合派姆单抗组的患者可接受培美曲塞无限期治疗和派姆单抗治疗24个月。结果显示：化疗联合免疫治疗（CTIO）的反应率（55%）显著高于单独化疗组（29%）。

CTIO组的无进展生存期为13个月,单独化疗组为6个月,但CTIO组毒性较化疗组大（39%vs26%）。采用派姆单抗联合化疗治疗患者的反应率因肿瘤细胞表达PD-L1的水平而异，例如PD-L1表达＜1%患者的反应率为57%；PD-L1表达≥1%患者的反应率为54%,这部分患者中PD-L1表达水平在1%~4 9%患者的反应率为26%,PD-L1表达≥50%患者的反应率为80%。因此，当临界值更高时，PD-L1的表达似乎与更强的治疗反应有关。因为派姆单抗仅在患者PD-L1表达N50%的情况使用,所以该研究支持CTIO作为无靶点突变以及PD-L1表达＜50%的非鳞状非小细胞肺癌患者的一线替代治疗。在实践中，派姆单抗单药治疗继续作为肿瘤PD-L1表达N50%的非小细胞肺癌患者的一线治疗，对于EGFR或ALK基因突变的患者仍推荐使用靶向治疗。

目前正在开展多项关于CTIO。对其他类型肿瘤疗效的临床研究。例如，PembroPlus研究（NCT02331251）旨在评估派姆单抗联合不同化疗方案对各种晚期癌症的作用。KEYNOTE062研究（NCT02494583）探究胃癌患者使用派姆单抗联合顺钳和卡培他滨或5-氟尿嘧啶的疗效。

尽管这些研究证实了CTIO联合治疗的有效性，但其疗效和安全性仍存在较大的提升空间。为了制订最佳治疗策略，研究人员需要进_步阐明化疗对免疫治疗强化的免疫反应的调节机制，为患者选择和疗效评估开发预测及预后标志物，并确定联合治疗的顺序和时间。这些都是最近几年临床前研究和临床研究新兴的热门领域。

化疗除了靶向癌细胞以外也可以靶向增殖细胞并产生杀伤作用，包括淋巴细胞。正如我们所提到的，这些药物可以减少免疫抑制细胞，使免疫环境有利于抗肿瘤。化疗药物对肿瘤反应性效应T细胞功能的影响是未知的，然而这也是尤为重要的，因为这类T细胞对阻断免疫检查点所起的抗肿瘤作用有调节作用。我们小组的研究兴趣之一是明确化疗使这种T细胞群体发生的改变，以及这些改变对制订CTIO方案和结果的影响。在黑色素瘤患者中，最近我们发现了鉴定人类反应性T细胞和监测T细胞对抗PD-1治疗反应的新型标志物。正在进行的一项研究中，我们采用最初派姆单抗单药治疗失败并接受了随后补救性CTIO联合治疗的黑色素瘤患者的样本，评估了化疗对这些肿瘤反应性T细胞的影响（数据未发表）。我们发现，化疗过程中肿瘤反应性T细胞亚群有存活。更重要的是，它们对随后的抗PD-1治疗有反应且保持抗肿瘤活性。这种独特的T细胞亚群对CTIO的成功很重要，并可能成为监测CTIO反应的生物标志物。

CTIO治疗的最佳顺序和时间仍在探索中。对抗PD-1治疗失败的转移性黑色素瘤患者，下一步的治疗方案通常是化疗。研究人员已经证实：相比先前化疗患者的低反应率，免疫治疗失败患者中约有26%对随后化疗（包括卡钳和紫杉醇）有客观反应，提示即使对阻断PD-1产生耐药后，化疗的有效细胞毒性仍会提高。我们建立的黑色素瘤动物模型的初步结果也表明，免疫治疗侯的化疗比同期CTIO能更好地控制肿瘤。此外，化疗时机的选择对治疗效果也有显著影响。在临床前和临床试验中，对CTIO的实施顺序均存在争议，最佳联合方案还在不断探索中，进一步的研究将处理与评价这些关键问题。