研究发现非小细胞肺癌药物劳拉替尼靶向额外的蛋白质

研究发现非小细胞肺癌药物劳拉替尼靶向额外的蛋白质

靶向抗癌药物被广泛使用，因为与化疗药物相比，它们能够抑制参与癌症发展的特定蛋白质，副作用更少。但靶向治疗通常可以抑制其他未知蛋白质。这些隐藏靶点也可能有助于药物的抗癌作用，并可能为药物重新用于由隐藏靶标控制的其他癌症提供途径。

在发表在《细胞化学生物学》上的一项新研究中，莫菲特癌症中心的研究人员证明了这一点，表明ROS1抑制剂lorlatinib对另一种名为PYK2的蛋白质具有活性。研究小组还揭示了这种抑制的机制。

“具有多药理学机制的药物，即靶向多种功能相关蛋白质的药物，可能有可能有效克服耐药性，提高单靶向抑制剂的抗癌活性，并产生更持久的患者反应和缓解，”Uwe Rix博士说，主要研究作者和莫菲特药物发现部门的高级成员。

Rix和一组Moffitt研究人员想要确定靶向非小细胞肺癌中ROS1蛋白的抗癌药物是否具有额外的隐藏靶标。他们在癌症模型中进行了研究，这些模型由致癌ROS1蛋白的癌症促进特性驱动;因此，他们需要开发一个调查平台，能够识别可能被ROS1的主要属性隐藏的任何潜在的额外目标。

他们首先比较了一组不同ROS1抑制剂的活性，发现与其他ROS1抑制剂相比，药物劳拉替尼对ROS1具有最高的抑制活性，但也具有不成比例的高细胞活力。这些观察结果表明，洛拉替尼可能靶向有助于其抗癌作用的其他蛋白质。

研究小组进行了额外的实验室实验，发现洛拉替尼也靶向蛋白质PYK2。这种蛋白质在粘附中起重要作用，局灶粘连是参与多个过程的细胞结构，包括细胞粘附、运动和存活。他们的研究还表明，蛋白质SRC与PYK2和ROS1物理相关，并有助于控制PYK2的活性。这些数据表明，联合抑制ROS1，PYK2和SRC将比单独使用任何一种药物具有更大的抗癌作用。

进一步的研究证实，靶向每种蛋白质的药物组合比单独使用任何一种药物都会导致癌细胞死亡增加并降低细胞存活率。同样，劳拉替尼与SRC抑制剂联合使用也增强了抗癌作用。

研究人员希望这些结果及其研究平台能够更好地理解劳拉替尼的作用机制以及具有改善临床活性的药物组合的开发。