胃肠道的免疫相关不良事件通常为腹泻

在过去的十年里，肿瘤治疗的蓝图发生了巨大的变化。从传统的细胞毒化疗药物、小分子抑制剂，到免疫检查点抑制剂治疗，呈爆发式发展，肿瘤治疗的模式将不会再一成不变。然而，这些进展同时也伴随着新的毒性和疾病，由于免疫检查点抑制剂治疗的毒性与免疫系统的过度激活直接相关，其副作用与化疗和（或）小分子治疗明显不同。此外，化疗和小分子药物的相关副作用通常在停药后自行消除，而免疫检查点抑制剂治疗的毒性可能会延迟发作，并在停药后持续数月。因此，早期识别和干预免疫检查点抑制剂治疗的副作用是降低不良反应发生率和死亡率的必要条件。

虽然免疫检查点抑制剂治疗的三个主要类别（CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂）针对免疫系统的不同靶点发挥作用，但它们的不良反"切谱是相似和重叠的，因此免疫相关不良事件的治疗在不同药物类别中具有一定的普遍性。irAEs通常按器官系统分类；然而，对免疫相关不良事件的处理（除少数特例之外）是一种平衡机体免疫系统功能的行为，旨在抑制免疫反应以逆转特定的不良反应，同时也不会失去对肿瘤的疗效。

irAEs最常累及的器官是胃肠道、皮肤和内分泌系统。肺、神经系统、血液系统和心脏的发生率较低，但往往更严重。

胃肠道

胃肠道的免疫相关不良事件通常为腹泻、结肠炎和自身免疫性肝毒性。腹泻、结肠炎最常见于CTLA-4抑制剂单药治疗和与PD-1抑制剂的联合治疗中。

发生率从单一CTLA-4抑制剂治疗的30%（任何级别）到联合CTLA-4抑制剂/PD-1抑制剂治疗的约50%（任何级别）不等。值得注意的是，这种性质的胃肠道副作用在单独PD-1抑制剂治疗中并不常见，其中不到20%的患者出现腹泻、结肠炎。症状表现从大便数量的轻微增加、腹泻，到脱水并需要住院治疗。虽然致命性的肠穿孔罕见，但其强调了早期肠道毒性识别和治疗的必要性。仔细评估患者的排便习惯对于早期发现和干预胃肠道毒性至关重要。临床医生应同时评估患者排便次数和粪便的黏稠度，临床重要提示信息包括：便血、黏液便、发热、腹痛和（或）脱水迹象（低血压、虚脱）。大多数1级腹泻患者（排大便次数每24小时增加不超过4次）可采用保守方法进行治疗,其中包括清淡饮食（BRAT饮食），增加液体量，同时密切监测粪便量有无增加。

临床医生应谨慎并尽量避免使用止泻药，因为这些药物可掩盖症状恶化，且对任何潜在的结肠炎均没有疗效。

1级腹泻患者通常可以在严密观察下继续进行免疫治疗。

2级以上腹泻患者需要进行干预，通常可使用激素（激素剂量W10mg泼尼松或等效物）以防止症状进一步加重。对2级腹泻患者应进行持续激素治疗，直到症状恢复到1级及以下。

3级或更重的腹泻患者可能需要停止治疗，但以下例外：由于CTLA-4抑制剂药物通常更容易引起腹泻，恢复到2级以下并停止使用类固醇药物的患者可以重新尝试单药PD-1抑制剂治疗，包括那些在双药联合时出现腹泻的患者。对于3级或更高级别的腹泻患者，或任何级别的激素难治性腹泻患者，应由消化科医生进行评估，并通过乙状结肠镜和（或）结肠镜检查来评估结肠炎的程度，并评估是否需要使用生物调节剂来治疗腹泻。

肝毒性是T细胞浸润导致肝细胞炎症的直接结果。如果不治疗，自身免疫性肝炎会导致肝功能衰竭，最终死亡。患者在常规肝功能检测中常表现为无症状的转氨酶升高和（或）高胆红素血症。每次输注免疫检查点

抑制剂治疗前，应根据以下实验室检查数值对患者进行评估：谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素。此外，出现腹痛、极度疲劳和（或）黄疸的患者也应立即进行自身免疫性肝炎的评估。

所有患者均应排除引起上述症状的其他原因，特别是肿瘤肝转移进展。免疫检查点抑制剂相关肝毒性的处理措施概括如下：1级，在免疫检查点抑制剂治疗期间每周仔细监测LFTs。2级及以上，在应用免疫检查点抑制剂的同时加用激素治疗。同时每周监测2次LFTs,直到恢复至1级及以下。一旦LFTs稳定和（或）开始下降，可以逐渐减少激素，并继续频繁监测LFTs。因为自身免疫性肝炎可以重新出现，症状缓解后再次使用免疫检查点抑制剂治疗时需要仔细监测LFTs。患有3级或更高级别的自身免疫性肝炎在激素治疗后复发的患者应咨询肝病学家进行进一步治疗。