新兴免疫检查点研究聚焦CD137

在过去十年中，越来越多的PD-1/PD-L1抑制剂获得了FDA的批准，以治疗各种癌症类型。他们的兴奋剂同行也成为抢手的抗癌靶点，但事实证明，在治疗上操纵更具挑战性。

基于重新点燃抗肿瘤免疫反应的相同前提，针对刺激性T细胞受体的激动性抗体的开发已经滞后，受到严重毒性和疗效有限的阻碍。

然而，开发针对这些受体的药物的努力仍在继续。这项研究的一个方面侧重于针对CD137（4-1BB）的药物，CD137是一种在激活的T细胞表面表达但未在T细胞中休息的可诱导成本模拟受体。

在早期的临床试验中，第一代CD137激动剂证明了瞄准这种受体的难度。乌鲁马布（BMS-663513）有效剂量引起肝脏炎症，而乌托米卢马布（PF-05082566）很少引起反应。这两种药物作为组合疗法的一部分仍在研究之中。

与此同时，随着调查人员试图了解这种治疗方法的毒性问题，新一代的药物正在出现（表）。调查人员正在追求新的设计，有条件地瞄准CD137的敌意，以避免全身毒性。除了CD137之外，同时针对肿瘤相关抗原（TAAs）的双特异性抗体是一个突出的替代策略。其中包括辛雷巴福斯普阿尔法（PRS-343），一流的CD137xHER2双特异性融合蛋白，以及针对CD137加PD-L1的药物。另一种方法涉及三特异性抗体。

这些新药处于临床开发的早期阶段，但有希望的初始数据显示了良好的安全性，同时暗示了潜在的抗肿瘤功效。

目标CD137的挑战

T细胞作为抗肿瘤免疫反应的主要影响者，一直是癌症免疫治疗的中心。CD137是肿瘤坏死因子受体超级家族的成员，它产生刺激信号，帮助调节T细胞活化，从而促进T细胞增殖、生存和效应器功能。

设计奇幻抗原受体（CAR）T细胞疗法的研究人员已经成功地开发出结合CD137细胞内域的构造。具有4-1BB域的CAR，如CAR疗法中经常描述的那样，可区分为中央存储器T细胞，与使用CD28成本模拟域的制剂相比，其毒性更小。

试图利用CD137作为毒品目标本身的说法就不同了。针对CD137的抗毒剂已经进行了近20年，最终开发出第一代药物尿素瘤和乌托米卢马布。

Urelumab是一种完全人类的IgG4激动剂抗体，临床开发始于2005年，在晚期实体肿瘤和黑色素瘤患者中分别进行了2项单一疗法（NCT00309023、NCT00612664）的可靠性和疗效评估。2008年，在2例肝毒性相关死亡之后，所有试验都停止了。

随后的分析表明，肝脏毒性取决于剂量——严重的转子炎与1毫克/千克或以上的剂量有关——很可能是尿素对肝库弗细胞的靶向效应的结果。

CD137靶向药物的持续临床开发2012年恢复

临床开发于2012年恢复，试验评估尿素单一疗法的降低剂量低于1毫克/千克，并作为各种组合方案的一部分。不幸的是，减少剂量废除了单剂活性，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者反应有限。漫射性大B细胞淋巴瘤、卵泡淋巴瘤（FL）和其他B细胞淋巴瘤患者的客观反应率（ORR）分别为6%、12%和17%（NCT01471210）。ORR在使用尿素瘤和利妥昔马布（Rituxan）组合治疗的FL患者中为35%，扩散性大B细胞淋巴瘤（NCT01775631）的参与者为10%。

乌托米卢马布是一种完全基于人类的IgG2抗体，CD137激动性活性比尿素瘤弱。因此，它耐受性良好，高达10毫克/千克：然而，权衡是有限的活动，无论是作为一个单一的代理，并与其他抗癌剂相结合。在治疗实体肿瘤患者的试验中，尿毒杆菌单一疗法导致的ORR为3.8%（NCT01307267）和乌托米卢马布结合CCR4拮抗剂湿润木-kpkc（波泰利格奥）产生了4.2%的ORR（NCT02444793）。在30名黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，乌托米卢马布和OX40拮抗剂PF-8600的组合只引起1种局部反应（NCT02315066）。乌托米卢马布和彭布罗利祖马布（Keytruda）的结合更有希望，ORR为26%，包括2个完整的反应（CRs），在晚期实体肿瘤患者（NCT02179918）。

CD137靶向药物的持续临床开发

这两种药物的临床试验正在进行中，重点是联合疗法。在第一阶段临床试验（NCT01307267）的另一组结果中，复发/难治NHL患者的乌托米卢马布和利妥昔马布的组合显示出21.2%的ORR，包括4个CR，反应中位数持续时间为20.3个月。大多数与乌托米卢马布治疗有关的不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级;最常见的是疲劳。丙氨酸氨基转移酶的1级3增加，剂量为2.4毫克/千克。

同时，尿素蛋白与尼沃鲁马布（Opdivo）和GVAX（一种由胰腺肿瘤细胞组成的异体癌疫苗，表达粒细胞-巨噬细胞群刺激因子）正在评估为新辅助剂或辅助疗法的患者可切除胰腺腺癌在1/2阶段试验（NCT02451982）的1个手臂。

2020年癌症免疫治疗协会第35届年会上的初步结果显示，10名可评价患者的病理完整反应率为30%，其中9名患者在中位随访1年后仍无疾病。这种组合是耐受性很好，恶心是最常见的AE归因于尿素。

多特异性抗体

利用CD137的一个突出的替代战略是开发双特异性抗体，除了CD137之外，还涉及TAA。这是另一种方式，有可能实现CD137在肿瘤部位有条件刺激，因为药物应该激活只有CD137和TAA同时表达。

一系列针对众多TAA的多特异性抗体处于临床开发的早期阶段。皮耶里斯制药公司正在开发辛雷巴福斯普阿尔法，一种由HER2抗体和CD137结合的安蒂克林组成的双特异性融合蛋白。抗酸素是从一组称为脂蛋白的运输蛋白中提取的重组人类蛋白质。小型、稳定和模块化的安提克林正在被测试为抗体的替代品。

在HER2阳性实体肿瘤（NCT03330561）患者的第一阶段试验中，每2或3周施用一次剂量从0.0005至8毫克/千克不等的辛雷巴福斯普阿尔法。在19名有效剂量在2.5毫克/千克及以上治疗的患者中，DCR为58%，11%的患者确认了PR。最常见的TRAES是疲劳、发冷和腹泻。

Genmab和BioNTech正在联合开发GEN1042和GEN1046，CD137激动性抗体，分别针对CD40和PD-L1。31根据GEN1046（NCT03917381）在晚期实体肿瘤患者（截至2020年6月为N=61）进行的第一次人为试验的初步数据，DCR为65.6%，在三阴性乳腺癌、卵巢癌和NSCL患者中观察到SD或PL。最常见的TRAEs包括转氨酶升高、甲状腺功能减退和疲劳。

罗氏正在测试其双特异性抗体融合蛋白RO7122290和RO7227166在第一阶段的临床试验。两个代理都以CD137为目标;此外，RO7122290与成纤维细胞激活蛋白alpha结合，后者在许多肿瘤的癌症相关成纤维细胞上表达强烈，而RO7227166的次要目标是CD19。

RO7122290正在欧洲的3部分一级临床试验中作为单一制剂进行评估，并与晚期实体肿瘤患者的atezolizumab（Tecentriq）相结合（EudraCT编号：2017-003961-83）。试验剂量升级部分（A部分和B部分）的结果在2020年欧洲医学肿瘤学虚拟大会上公布。在A部分，62名患者接受5至2000毫克的单一治疗剂量治疗：在B部分，39名患者接受了RO7122290，剂量从45毫克到2000毫克不等，加上阿托利祖马布1200毫克。

ORR在A部分为3.6%，在B部分为18.4%。3级及以上AE包括阿斯泰尼亚、甲基苯丙氨酸转移酶水平升高、甲级肺炎及肺炎、肺炎、中性粒细胞减少及乙级淋巴细胞减少症。未达到最大耐受剂量。