生酮饮食被证实可抑制肿瘤生长，但只对这类患者有效

编者按

葡萄糖是机体糖分的主要来源，在多种疾病的发生和发展过程中起到重要的作用，如：糖尿病、肥胖、癌症等。

从饮食上限制糖分摄入，比如生酮饮食，在大众的印象里是减肥的一种方式。但2019年8月13日，Cell Reports发布的一篇文章颠覆了认知，生酮饮食能够抑制鳞状细胞癌的肿瘤生长，联合药物治疗效果更加。

什么是生酮饮食？

生酮饮食（ketogenic-diet，简称KD）是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。

什么是鳞状细胞癌，怎么治？

鳞状细胞癌（SCC）是一种发生于上皮鳞状细胞的恶性肿瘤，可在身体多个部位发病，如：皮肤、头颈部、食管、肺部、宫颈等。

因缺少有效的治疗选择，全球每年约有100万人死于鳞状细胞癌。

目前，鳞状细胞癌的一线治疗方案仍然是基于铂类的化疗或放疗。尽管近年来分子靶向治疗迅速发展，但因缺乏可识别的有效治疗靶点，使得鳞状细胞癌患者从靶向治疗中获益很少，于是研究者们纷纷开展了对鳞状细胞癌靶点的探索。

对SCC治疗靶点的探索发现了什么？

为了找到鳞状细胞癌的治疗靶点，来自德克萨斯大学达拉斯分校的Meng-Hsiung Hsieh等研究者进行了系列的研究。

研究者首先对35种癌症mRNA表达的癌症基因组图谱进行分析，结果发现：常见的四大SCC（头颈部SCC、肺部SCC、食道SCC、宫颈SCC）的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）均呈高表达。另外，值得注意的是，有相当大比例的膀胱尿路上皮癌患者有鳞状基因表达模式，GLUT1表达排名第五。详见图1。

▲ 图1 GLUT1的mRNA在35种癌症中的表达情况

为了验证癌症基因图谱分析结果的准确性，研究者对582例人类SCC和非SCC组织进行免疫组化分析，结果发现：与非鳞状细胞癌亚型相比，在所有检测的SCC中，GLUT1均呈显著且特异性的高表达。详见图2。

▲ 图2 人类SCC和非SCC免疫组化图像及GLUT1表达情况

接下来，研究者对127例肺鳞癌、65例食管鳞癌和120例肺腺癌患者的KM生存曲线进行分析，结果发现，与低血糖患者相比，高血糖肺鳞癌和食管鳞癌患者（非糖尿病患者）的生存率显著降低。而高血糖腺癌患者的血糖和生存率则没有相关性。详见图3。▲ 图3 血糖与生存率的KM曲线

这部分研究结果提示：SCC的共同代谢特征是GLUT1高表达，即：SCC对葡萄糖高度依赖，且高血糖与人类SCC的不良预后相关。

为什么SCC会高度依赖葡萄糖？

前期研究发现：p63和SOX2协同作用产生的鳞状细胞系特异性转录程序，能够促进SCC肿瘤进展。TCGA CNV分析结果也显示：高达40%的人类SCC中发生SOX2与p63共扩增。

那么GLUT1的高表达会不会与p63和SOX2相关呢？

对已公布的头颈部鳞状细胞癌的细胞系数据分析发现，GLUT1基因（SLC2A1）第二个内含子（E2）上存在强p63染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）信号簇，见图4。

▲ 图4 p63在SLC2A1上的信号簇

无独有偶，染色质免疫共沉淀分析发现，SLC2A1(E2)上同时存在着强SOX2结合信号，其与p63增强子簇紧密结合，见图5。

▲ 图5 SOX2作用于SLC2A1基因内含子增强子簇的潜在p63结合区域

为了验证p63和SOX2与GLUT1的关系，研究者应用CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术进行了基因敲除研究，结果发现，敲除SLC2A1(E2)上的p63结合增强子区域后，GLUT1的表达显著降低，见图6。

▲ 图6 GLUT1在E2 p63结合增强子区域中的表达

敲除SOX2后，GLUT1的mRNA和蛋白表达降低，同时SCC细胞摄取葡萄糖和生成乳酸能力亦降低。

这部分研究结果提示：SCC高度依赖葡萄糖的机制为：SOX2与p63协同作用激活SLC2A1增强子簇，使GLUT1呈高表达。

生酮饮食研究的开展

既然SCC对葡萄糖高度依赖，是否可以通过饮食控制糖分摄入“饿死”SCC呢？

研究者制备了小鼠移植瘤模型，分为生酮饮食组（KD）和常规饮食组（NC），分别给予生酮饮食（含0.1%碳水化合物、89.9%脂肪、10%蛋白质）和常规饮食。

结果发现，与常规饮食组相比，生酮饮食组肺鳞癌（HCC2814）小鼠的移植瘤生长受到显著的抑制，肿瘤体积显著缩小，肿瘤重量显著减轻，血糖和血胰岛素水平显著降低，详见图7；而肺腺癌（A549）小鼠的移植瘤生长并未受到抑制。详见图8。

▲ 图7 肺鳞癌（HCC2814）移植瘤体积、重量、血糖及胰岛素水平

▲ 图8 肺腺癌（A549）移植瘤体积、重量、血糖及胰岛素水平

血糖降低使SCC肿瘤的抗氧化能力降低，胰岛素水平降低则能够抑制SCC肿瘤的PI3K/AKT信号通路（该通路与人类肿瘤的发生发展密切相关，能够调节肿瘤细胞的增殖和存活），血糖和胰岛素水平同时降低能够起到协同的抗癌作用。

这部分研究结果需要注意两点：

• 生酮饮食仅对SCC移植瘤生长有抑制作用，而对腺癌移植瘤生长无抑制作用。

• 尽管生酮饮食能够显著的抑制SCC肿瘤生长，但是并不能使肿瘤消失。

生酮饮食+药物治疗，效果会更好吗？

研究发现，生酮饮食联合顺铂（标准疗法）较单独使用生酮饮食或单独使用顺铂治疗的效果更好，结果详见图9。

▲ 图9 不同疗法对肿瘤抑制作用的比较

生酮饮食联合降血糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2，负责90%的肾葡萄糖重吸收）抑制剂能有效的抑制SCC肿瘤进展，但对腺癌肿瘤进展却没有抑制作用。

提示：生酮饮食与药物联用能够协同起到抗肿瘤（鳞癌而非腺癌）作用，提高药物敏感性。

编后语

该研究发现人类SCC肿瘤对葡萄糖具有高度依赖性，高血糖与人类SCC的不良预后相关。

生酮饮食（即限制葡萄糖的摄入）通过抑制肿瘤代谢、抑制肿瘤生长信号通路、抗氧化，起到协同抗肿瘤作用，与化疗药物联用可增加肿瘤对化疗药物的敏感性；与降糖药SGLT-2抑制剂联用，能够有效的抑制SCC的进展。但需注意，生酮饮食或生酮饮食联合降糖药能够抑制鳞状细胞癌而非腺癌的肿瘤生长。

此外，该研究揭示了SCC依赖葡萄糖（即GLUT1呈高表达）的机制，为SCC的靶向治疗提供新的思路——靶向SCC糖代谢，生酮饮食联合降糖药物和现有SCC疗法或可成为更安全、有效的疗法。

期冀未来癌症患者能够从饮食调节中获益，增效、减毒、降低经济成本，获得更高的生存质量和更长的生存期。

缩略词

SCC：Squamous cell carcinoma 鳞状细胞癌

GLUT1：glucose transporter 1 葡萄糖转运蛋白1

SGLT-2：sodium-dependent glucose transporters 2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2

参考文献

[1] Meng-Hsiung Hsieh, Joshua H. Choe, Jashkaran Gadhvi, et al. p63 and SOX2 Dictate Glucose Reliance and Metabolic Vulnerabilities in Squamous Cell Carcinomas. Cell Reports. 2019; 28(7): 1860–1878.e9.

[2] saladi, S.V. , Ross, K. , Karaayvaz, M. , et al. ACTL6A Is Co-Amplified with p63 in Squamous Cell Carcinoma to Drive YAP Activation, Regenerative Proliferation, and Poor Prognosis. Cancer Cell. 2017; 31(1): 35-49.

[3] Devineni, D.,Polidori, D., Curtin, C.R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily multiple-doses of canagliflozin, a selective inhibitor ofsodium glucose co-transporter 2, in healthy participants. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2015; 53(6): 438-446.