癌症“死星”蛋白的秘密弱点被揭示

癌症“死星”蛋白的秘密弱点被揭示

西班牙巴塞罗那基因组调控中心和英国剑桥附近的惠康桑格研究所的研究人员已经全面鉴定了在蛋白质KRAS中发现的变构控制位点。这些是药物开发中备受追捧的靶点，代表着可以利用的秘密漏洞来控制癌症最重要原因之一的影响。该研究提出了任何蛋白质的第一个完整的控制图谱，并发表在《自然》杂志上。

KRAS是许多类型癌症中最常见的突变基因之一。它存在于十分之一的人类癌症中，在胰腺癌或肺癌等致命类型中的患病率更高。它被称为“死星”蛋白，因为它的球形和缺乏药物靶向的良好位点。出于这个原因，KRAS自1982年首次被发现以来，一直被认为是“不可成药的”。

控制KRAS的唯一有效策略是针对其变构通信系统。这些是通过遥控锁和钥匙机制起作用的分子信号。要控制蛋白质，您需要一把可以打开锁（活性位点）的钥匙（化合物或药物）。蛋白质也可能受到位于其表面其他地方的次级锁（变构位点）的影响。

当分子与变构位点结合时，它会导致蛋白质形状发生变化，从而改变蛋白质的活性或与其他分子结合的能力，例如通过改变其主锁的内部结构。

变构位点通常是药物开发的首选，因为它们具有更高的特异性，减少了副作用的可能性。它们还可以更微妙地改变蛋白质的活性，从而提供微调其功能的潜力。与靶向活性位点的药物相比，靶向变构位点的药物通常更安全、更有效。

视频显示了人类蛋白质KRAS（蓝色）与其主要伴侣之一RAF1（黄色）相互作用的不同角度。蓝色到红色的渐变表明变构效应的潜力越来越大。该视频重点介绍了新的和现有的口袋，这些口袋有可能通过变构抑制来控制KRAS的功能。图片来源：Weng、Faure 和 Escobedo/Centro de Regulación Genómica

然而，变构位点是非常难以捉摸的。尽管经过四十年的研究、数以万计的科学出版物和三百多种已发表的 KRAS 结构，但只有两种药物被批准用于临床——sotorasib 和 adagrasib。这些药物通过附着在与活性位点相邻的口袋上起作用，诱导蛋白质的变构构象变化，从而阻止其被激活。

“生产出一种针对KRAS的工作药物花了几十年的时间，部分原因是我们缺乏大规模识别变构位点的工具，这意味着我们在黑暗中寻找治疗靶点。在这项研究中，我们展示了一种新方法，可以系统地绘制整个蛋白质的变构位点。出于药物发现的目的，这就像打开灯，揭示我们可以控制蛋白质的多种方法，“基因组调控中心的科学家、该研究的合著者AndréFaure博士解释说。

更安全、更有效药物的四个有希望的目标

该研究的作者通过使用一种称为深度突变扫描的技术绘制了变构位点。它涉及创建超过26,000种KRAS蛋白变体，一次只改变一个或两个构建块（氨基酸）。研究小组检查了这些不同的KRAS变体如何与其他六种蛋白质结合，包括那些对KRAS致癌至关重要的蛋白质。研究人员使用人工智能软件来分析数据，检测异构并确定已知和新的治疗靶点的位置。

“我们方法的独特卖点是它的可扩展性。仅在这项工作中，我们就进行了超过22,000次生物物理测量，与我们开始利用DNA测序和合成方法取得的显着进步之前对所有蛋白质所做的总数相似。这是一个巨大的加速，展示了该方法的力量和潜力，“该研究的第一作者、基因组调控中心的博士后研究员Chenchun Weng解释说。

该技术表明，KRAS具有比预期更强的变构位点。这些位点的突变抑制了蛋白质与其所有三个主要伴侣的结合，这表明广泛抑制KRAS的活性是可能的。这些位点的一个子集特别有趣，因为它们位于蛋白质表面易于接近的四个不同口袋中，并且代表了未来药物的有希望的靶点。

该研究的作者特别强调了一个特别有趣的“口袋3”。这个口袋远离KRAS的活动部位，因此以前很少受到制药公司的关注。

研究人员还发现，KRAS的微小变化可以极大地改变其与伴侣的行为，使蛋白质更喜欢一种。这具有重要意义，因为它可能导致新的策略来控制KRAS的异常活性，而不会妨碍其在非癌组织中的正常功能。

保留正常版本的KRAS意味着更少的副作用，以及更安全、更有效的治疗。研究人员还可以利用这些知识进一步深入研究KRAS的生物学，并解释蛋白质在各种情况下的行为，这可能是确定其在不同癌症类型中的作用的关键。

为“不可成药”的人提供药物的新蓝图

该研究提供了有史以来第一个完整的物种中任何完整蛋白质的变构位点图谱。研究表明，使用正确的工具和技术，例如他们用来绘制KRAS的工具和技术，可以发现许多不同的医学上重要的蛋白质的新漏洞，这些蛋白质在历史上被认为是“不可成药的”。

“医学上最大的挑战是不知道哪些蛋白质会引起疾病，但不知道如何控制它们。我们的研究代表了一种靶向这些蛋白质的新策略，并加快了药物的开发以控制其活性。靶向变构位点的性质意味着由此产生的药物可能比我们现在拥有的药物更安全、更有效，“ICREA研究教授Ben Lehner博士总结道，他是基因组调控中心和Wellcome Sanger研究所研究的资深作者。