提高黑色素瘤脑转移患者总生存率的治疗方法来了！

纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗可提高黑色素瘤脑转移患者的总生存率

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发布了的CheckMate 204研究（Ⅱ期）的结果，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗可提高黑色素瘤脑转移患者的总体生存率。联合免疫疗法的效应持久，其中，无症状患者的3年总生存率（overall survival rate）为71.9%。对联合治疗有反应的患者，在12周内的总生存率为92%。而在有症状的脑转移或既往曾接受过全身性皮质类固醇治疗的患者中，亦持续有效，总生存率为36.6%。

文章的作者Hussein Tawbi教授，医学博士，他是MD安德森癌症中心脑转移诊所的联合主任，专业方向为黑色素瘤的研究。MD安德森的多学科脑转移诊所于2019年开业，由Tawbi教授与神经外科主席Frederick Lang医学博士和放射肿瘤学副教授Jing Li医学博士共同领导，诊所为脑转移患者提供临床试验以便患者能更迅速地接受到合适的治疗。  

Tawbi教授说：“联合免疫疗法对黑色素瘤脑转移患者的生存状态产生了直接而持久的影响。我们已经证明，这种治疗为曾经预后很差的这部分患者提供了长期生存的机会。”

黑色素瘤

10年前有一部电影大家可能还记得，叫《非诚勿扰2》，影片中孙红雷扮演的角色脚上长有一颗“痣”，后来才得知这颗“痣”竟然是黑色素瘤。一时间，黑色素瘤这一并不常见的恶性肿瘤引起了广泛的社会关注。黑色素瘤是一种病死率很高的恶性肿瘤，虽然少见 ，但近年来全球范围内的发病率却也在攀升中。原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的发病部位包括影片中角色发病的足底，还有足趾、手指末端及甲下等部位；原发于黏膜的黑色素瘤约占20至30%，包括眼、口、鼻咽部、直肠、肛门、外阴等部位的黏膜。白种人的黑色素瘤则多发于皮肤。

大约75%的黑色素瘤患者会伴有脑转移，其中约40%的Ⅳ期患者在诊断黑色素瘤时就已出现脑转移。在采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗前，黑色素瘤伴有脑转移患者的一年生存率很低，仅为20%。  

研究结果喜人

CheckMate 204研究的主要终点是颅内临床获益率，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR），以及病情稳定（SD）持续至少6个月。经研究人员评估，脑转移黑色素瘤患者的临床获益率和客观缓解率等对治疗的反应率，与非脑转移的转移性黑色素瘤患者相似。

无症状的脑转移患者治疗后的临床获益率为57.4%，颅内3年无进展生存率为54.1%，治疗后客观缓解率为53.5%。有症状患者比无症状患者的反应率低些，经研究者评估的临床获益率和客观缓解率均为16.7%，颅内3年无进展生存率为18.9%。  

有一些患者虽然对治疗没有反应，但联合治疗后的总生存率仍然良好。研究人员认为，良好的总生存率也可以归功于联合免疫治疗后的放疗或全身治疗，也可能由于目前影像学的成像技术未能完全或准确地评估联合免疫治疗的疗效。  

指南推荐的联合免疫疗法

Tawbi教授说:“这些结果证实了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫疗法是有效的，除了可作为无症状患者的一线治疗推荐疗法之外，也为有症状的患者提供了持续有效的治疗选择。研究也在探索如何进一步帮助有症状患者减少皮质类固醇的应用。”

NCCN最新的黑色素瘤指南已将纳武利尤单抗单药治疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫疗法，作为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗及后线治疗的推荐方案。纳武利尤单抗和伊匹木单抗是分别针对PD-1和CTLA-4这两种不同的免疫检查点的抑制剂，可通过重新激活被肿瘤细胞迷惑的“失灵”的免疫系统，发挥杀死癌细胞的作用。

基于既往研究的结果，与伊匹木单抗单药治疗相比，联合治疗可提高总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR） ，但毒性也明显增大。对于既往未经治疗的黑色素瘤脑转移患者，联合免疫疗法有更高的颅内效应率，且作用持久。之前的研究认为全身应用皮质类固醇激素会影响联合免疫疗法的疗效，因此不建议既往使用过全身性皮质类固醇激素的患者采用联合疗法。体内检测出PD-L1高表达的患者（＞5%），提示纳武利尤单抗单药治疗与纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫疗法相比，治疗不可切除或转移性黑色素瘤的疗效相近；而体内PD-L1低表达的患者应用联合治疗的疗效更佳。

临床试验细节

CheckMate 204研究开始时纳入了无症状的黑色素瘤脑转移患者(队列A)，随后对纳排标准做了修正，允许纳入有神经症状或曾使用过皮质类固醇的患者(队列B)，医生一般会为患者处方皮质类固醇来缓解脑转移患者的症状。 如代表药物地塞米松，可控制脑水肿和降低颅压。

患者来自美国的28个研究机构，队列A纳入101人, 有18人纳入队列B。队列A中位随访时间为34.3个月，队列B中位随访时间为7.5个月。队列A中位年龄为59岁，白种人为主（98%），男性占67.3%。队列B的患者中位年龄为59.5岁，白种人占94.5%，男性占72.2%。患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗，每3周一次，共治疗4次，随后采用纳武利尤单抗单药维持治疗，每两周1次，维持治疗持续两年。  

安全性方面

研究没有发现新的安全性问题，联合用药的毒性与之前在无脑转移的晚期黑色素瘤患者中进行的试验结果类似。在队列A中，55.4%的患者出现3级或4级治疗相关不良反应，其中有28.7%的患者因不良反应停药。在队列B中，则有66.7%的患者出现3级治疗相关不良反应，16.6%的患者因此停药。在队列B中没有4级不良事件的报告。  

最常见的与治疗相关的严重不良事件是腹泻、结肠炎、脑垂体炎和肝酶升高。免疫相关不良事件包括肝炎、皮疹和甲状腺功能减退。曾有1例患者因治疗相关的心肌炎而死亡。免疫检查点抑制剂会产生免疫相关不良事件，即immune-related adverse events（irAE），也是源于其免疫系统再激活的药理作用。

“以往许多脑转移患者因为安全性的考虑被排除在临床试验之外。现在，我们正在证明，针对这一人群进行专门试验是可能的。” Tawbi教授说:“联合免疫疗法仍然是一种毒性较高的治疗方案，所以我们的下一个重点研究领域是发现更多对患者同样有效但更安全的治疗方法。”