出国看病资讯新模型有助于识别导致癌症的突变

出国看病资讯新模型有助于识别导致癌症的突变

癌细胞的DNA中可能有数千个突变。然而，其中只有少数真正推动了癌症的进展;其余的只是一路顺风顺风。——出国看病

将这些有害的驱动突变与中性乘客区分开来可以帮助研究人员确定更好的药物靶点。为了促进这些努力，麻省理工学院领导的一个团队建立了一个新的计算机模型，可以快速扫描癌细胞的整个基因组，并识别比预期更频繁发生的突变，这表明它们正在推动肿瘤生长。这种类型的预测一直具有挑战性，因为一些基因组区域具有极高的乘客突变频率，淹没了实际驾驶员的信号。——出国看病

“我们创建了一种概率深度学习方法，使我们能够获得基因组中任何位置应存在的乘客突变数量的真正准确的模型，”麻省理工学院研究生Maxwell Sherman说。“然后，我们可以在整个基因组中寻找有意外积累突变的区域，这表明这些是驱动突变。——出国看病

在他们的新研究中，研究人员发现整个基因组中存在其他突变，这些突变似乎有助于5%至10%的癌症患者的肿瘤生长。研究人员说，这些发现可以帮助医生确定有更大机会成功治疗这些患者的药物。目前，至少有30%的癌症患者没有可检测的驱动突变，可用于指导治疗。——出国看病

Sherman，麻省理工学院研究生Adam Yaari和前麻省理工学院研究助理Oliver Priebe是该研究的主要作者，该研究今天发表在Nature Biotechnology上。Bonnie Berger是麻省理工学院西蒙斯数学教授，计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）计算与生物学组负责人，也是该研究的资深作者，还有哈佛医学院助理教授，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的准成员Po-Ru Loh。哈佛医学院和波士顿儿童医院的副教授Felix Dietlein也是该论文的作者。——出国看病

新工具

自从二十年前对人类基因组进行测序以来，研究人员一直在搜索基因组，试图通过导致细胞不受控制地生长或逃避免疫系统来寻找导致癌症的突变。这已经成功地产生了诸如表皮生长因子受体（EGFR）之类的靶标，该受体通常在肺部肿瘤中发生突变，以及BRAF，这是黑色素瘤的常见驱动因素。这两种突变现在都可以被特定药物靶向。——出国看病

虽然这些靶点已被证明是有用的，但蛋白质编码基因仅占基因组的2%左右。另外98%也含有可能发生在癌细胞中的突变，但要弄清楚这些突变中是否有任何突变导致癌症发展要困难得多。——出国看病

“确实缺乏计算工具，使我们能够在蛋白质编码区域之外搜索这些驱动突变，”Berger说。“这就是我们在这里试图做的事情：设计一种计算方法，让我们不仅看到编码蛋白质的基因组的2%，而且观察其中的100%。——出国看病

为此，研究人员训练了一种称为深度神经网络的计算模型，用于搜索癌症基因组中发生频率高于预期的突变。作为第一步，他们在来自37种不同类型的癌症的基因组数据上训练了模型，这使得该模型能够确定每种类型的背景突变率。——出国看病

“我们的模型真正好的事情是，你为给定的癌症类型训练一次，它同时学习该特定类型癌症的基因组中任何地方的突变率，”谢尔曼说。“然后，您可以根据您应该期望看到的突变数量查询您在患者队列中看到的突变。——出国看病

用于训练模型的数据来自路线图表观基因组学项目和称为全基因组泛癌症分析（PCAWG）的国际数据收集。该模型对这些数据的分析为研究人员提供了整个基因组中预期乘客突变率的图谱，使得任何一组区域（直到单个碱基对）的预期突变率可以与在整个基因组中任何地方观察到的突变计数进行比较。——出国看病

改变格局

使用这个模型，麻省理工学院的团队能够增加已知的可能驱动癌症的突变景观。目前，当癌症患者的肿瘤被筛查出致癌突变时，已知的驱动因素将在大约三分之二的时间内出现。麻省理工学院研究的新结果为另外5%至10%的患者群体提供了可能的驱动突变。——出国看病

研究人员关注的一种非编码突变被称为“隐性剪接突变”。大多数基因由外显子序列和内含子组成，外显子编码蛋白质构建指令，内含子是间隔元件，通常在被翻译成蛋白质之前从信使RNA中剔除。在内含子中发现了隐秘的剪接突变，在那里它们可以混淆将它们拼接出来的细胞机制。这导致内含子在不应该被包含的时候被包括在内。——出国看病

使用他们的模型，研究人员发现许多神秘的剪接突变似乎破坏了肿瘤抑制基因。当这些突变存在时，肿瘤抑制因子被错误地剪接并停止工作，细胞失去了对癌症的防御之一。研究人员在这项研究中发现的神秘剪接位点的数量约占肿瘤抑制基因中发现的驱动突变的5%。——出国看病

研究人员说，靶向这些突变可能会提供一种新的方法来治疗这些患者。一种仍在开发中的可能方法使用称为反义寡核苷酸（ASOs）的短链RNA来修补具有正确序列的突变DNA片段。

“如果你能以某种方式使突变消失，那么你就解决了这个问题。这些肿瘤抑制基因可以继续运作，也许可以对抗癌症，“Yaari说。“ASO技术正在积极开发中，这可能是一个非常好的应用。——出国看病

研究人员发现高浓度非编码驱动突变的另一个区域是一些肿瘤抑制基因的未翻译区域。肿瘤抑制基因TP53在许多类型的癌症中都是有缺陷的，已知在这些序列中积累了许多缺失，称为5'未翻译区域。麻省理工学院的研究小组在一种名为ELF3的肿瘤抑制因子中发现了相同的模式。——出国看病

研究人员还使用他们的模型来调查已知的常见突变是否也可能驱动不同类型的癌症。例如，研究人员发现，以前与黑色素瘤相关的BRAF也有助于较小比例的其他类型的癌症的癌症进展，包括胰腺癌，肝癌和胃食管癌。——出国看病

“这表明，普通驾驶员的景观和稀有驾驶员的景观之间实际上有很多重叠。这为治疗性再利用提供了机会，“谢尔曼说。“这些结果可能有助于指导我们应该建立的临床试验，以扩大这些药物从仅仅在一种癌症中被批准，到在许多癌症中得到批准，并能够帮助更多的患者。——出国看病