新型HER2靶向ADC药物可改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期

新型HER2靶向ADC药物可改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期

近期由美国加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员领导的一项临床研究发现，与当前HER2阳性转移性乳腺癌的二线标准治疗方案恩美曲妥珠单抗Trastuzumab Emtansine (T-DM1) 相比，新型靶向HER2的抗体药物偶联物曲妥珠单抗deruxtecan (T-DXd) 治疗HER2阳性转移性乳腺癌的患者可显著延长疾病控制时间，肿瘤细胞生长得到有效抑制。

T-Dxd 是由一种由靶向HER2的单克隆抗体组成，可将高浓度的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂直接输送到表面带有HER2的癌细胞中。与T-DM1相比，接受该药物治疗的患者无进展生存期提高了72%。与第12个月时相比，接受 T-DXd 治疗的患者中有 76% 尚未出现疾病进展。 对于接受T-DM1治疗的患者，只有34% 的患者在12个月内没有看到他们的疾病进展。“这两个治疗组的差异真的很大，”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心乳腺癌临床研究项目主任 Sara Hurvitz 博士说。 “这些数据简直是惊人的，而且将在临床实践中改变。” 该临床研究的结果将在欧洲肿瘤内科学会大会 (ESMO) 上发表。 这是第一个报道T-Dxd 与晚期二线标准方案T-DM1在转移性乳腺癌中的安全性和有效性比较的 III 期试验。

目前，HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗是 HER2 靶向治疗帕妥珠单抗/曲妥珠单抗与化疗药物联合治疗，如果肿瘤进一步进展，二线标准治疗是用T-DM1，这是一种由曲妥珠单抗和抗微管聚合的药物美登素衍生物组成的抗体药物偶联物。

HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型，约占全部乳腺癌的 20%～25%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1等HER2靶向治疗的药物研发极大的改善了HER2阳性乳腺癌的治疗效果。然而，大多数晚期患者存在着药物耐药，导致肿瘤进一步进展恶化。有前景的新药已经成为这些耐药患者的有效选择，包括T-DXd，该药物于2019年获得美国FDA的加速批准，用于治疗既往接受过两次或多次抗HER2治疗失败的转移性乳腺癌。该批准基于一项较小的非比较试验 DESTINY-Breast01，该研究在T-DM1经治后疾病进展的患者中显示出非常有希望的疗效。

DESTINY-Breast03 临床试验结果表明，在患者接受恩美曲妥珠单抗和化疗后疾病进展后使用T-DXd 时，T-DXd 治疗效果明显优于T-DM1。“T-DM1于2013年成为HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗的标准方案，是第一个获得美国FDA 批准的抗体偶联药物。它具有可靠的安全性和有效性，”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院医学教授赫维茨说， “在过去的八年里，我们还没有看到任何其他疗法试图在面对面的试验中击败T-DM1。看到一种新疗法证明与 T-DM1 相比，无进展生存期有如此显着的改善，这对我们的患者来说真的很令人兴奋。”

DESTINY-Breast03 试验入组了524名患者，她们被随机分配到 T-DXd 组或对照组 T-DM1中。参与者的中位年龄为54岁，年龄范围为20-83岁。在开始临床试验之前，所有人都曾接受过曲妥珠单抗和化疗。主要终点为盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。除了更长的无进展生存期外，T-DXd 组中近80% 的患者体内的肿瘤缩小了，而T-DM1治疗组中只有34% 的患者看到了肿瘤缩小。T-DXd 组的中位治疗持续时间为14.3个月，T-DM1组为6.9个月。16% 的T-DXd 治疗的患者疾病完全消失。T-DXd 的安全性方面，在 10.5% 的患者中观察到与治疗相关的间质性肺病，其中大多数 (9.7%) 被归类为 1/2 级，没有观察到 4/5 级治疗相关的间质性肺病事件，两组均未发生与药物相关的死亡。

下一步是研究T-DXd在晚期一线和早期乳腺癌中的疗效。 在加州大学洛杉矶分校 Jonsson 综合癌症中心，Hurvitz教授正在研究T-DXd单独或与抗雌激素疗法联合治疗HER2低表达、雌激素受体阳性乳腺癌患者的效果。

T-DXd

T-DXd是由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（Astra Zeneca）合作开发推广的一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）组成。T-DXd每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到了8个，T-DXd的疗效被认为是此前获批上市ADC药物2~4倍，被美国医药网站Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首。

T-DM1

恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）是罗氏公司研发的一款由HER2靶向药物曲妥珠单抗和抑制微管聚合的化疗药物美坦新（DM1））连接而成的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）。是全球首个且是目前唯一获批可用于HER2阳性早期和晚期乳腺癌的ADC药物。