新药组合显示早期治疗胰腺癌的潜力

胰腺癌每年影响大约6万美国人，是癌症中最致命的癌症之一。诊断后，只有不到10%的患者存活五年。

虽然有些化疗最初是有效的，但胰腺肿瘤往往对它们产生抗药性。事实证明，这种病很难用免疫疗法等较新的方法治疗。然而，麻省理工学院的一个研究小组已经开发出一种免疫治疗策略，并表明它可以消除小鼠的胰腺肿瘤。

这种新疗法由三种药物组成，有助于增强人体自身对肿瘤的免疫防御能力，预计将于今年晚些时候进入临床试验。

"我们没有多少好的选择来治疗胰腺癌。这是一种毁灭性的临床疾病，"麻省理工学院科赫综合癌症研究所的博士后威廉·弗里德-帕斯托说。"如果这种方法能在患者中产生持久的反应，它将至少对患者生活的一部分产生重大影响，但我们需要看看它在试验中的实际表现。

弗里德牧师，也是达纳-法伯癌症研究所的医学肿瘤学家，是这项新研究的主要作者，该研究发表在《癌细胞》杂志上。泰勒·杰克斯，大卫·科赫生物学教授，科赫研究所成员，是该论文的作者。

免疫攻击

人体的免疫系统包含T细胞，可以识别和破坏表达癌蛋白的细胞，但大多数肿瘤创造了一个高度免疫抑制的环境，使这些T细胞失禁，帮助肿瘤生存。

免疫检查点疗法（目前在临床上使用的最常见的免疫疗法）通过去除这些T细胞的刹车，使它们恢复活力，从而可以摧毁肿瘤。一类免疫治疗药物在治疗多种癌症方面都取得了成功，其目标为PD-L1（一种关闭T细胞的癌症相关蛋白质）和PD-1之间的相互作用，PD-L1与PD-L1结合的T细胞蛋白。阻断PD-L1或PD-1（也称为检查点抑制剂）的药物已被批准治疗黑色素瘤和肺癌等癌症，但对胰腺肿瘤影响甚微。

一些研究人员推测，这种失败可能是由于胰腺肿瘤不能表达那么多的癌蛋白，即新抗癌物质。这将使T细胞的攻击目标更少，因此即使T细胞受到检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和破坏肿瘤细胞。

然而，最近的一些研究表明，麻省理工学院的新研究证实，许多胰腺肿瘤实际上确实表达了癌症特异性新安蒂根。这一发现使研究人员怀疑，除了PD-1/PD-L1系统之外，可能还有另一种类型的制动器正在使胰腺癌患者的T细胞失灵。

在一项使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员发现，事实上，PD-L1在胰腺癌细胞上表达得并不强烈。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它激活了T细胞上的受体，称为TIGIT。

当TIGIT被激活时，T细胞进入一种称为"T细胞衰竭"的状态，在这种状态下，它们无法对胰腺肿瘤细胞发起攻击。在从胰腺癌患者身上切除的肿瘤分析中，研究人员观察了约60%的患者的TIGIT表达和T细胞衰竭，他们还从患者的肿瘤细胞上发现了高水平的CD155。

"CD155/TIGIT 轴的功能与更成熟的 PD-L1/PD-1 轴非常相似。TIGIT在T细胞上表达，并作为这些T细胞的刹车，"自由牧师说。当 TIGIT 阳性 T 细胞遇到任何表示高水平 CD155 的细胞时，它基本上可以关闭 T 细胞。

药物组合

然后，研究人员着手研究他们是否可以利用这些知识来恢复疲惫的T细胞的活力，并刺激它们攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了抑制PD-1和TIGIT的各种实验药物组合，以及另一种叫做CD40拮抗体的药物。

CD40拮抗体，其中一些目前正在临床评估治疗胰腺癌，是激活T细胞并将其驱动到肿瘤中的药物。在老鼠的测试中，麻省理工学院的研究小组发现，抗PD-1的药物对它们本身影响甚微，就像以前对胰腺癌的检测结果一样。他们还发现，CD40拮抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂相结合，能够阻止某些动物的肿瘤生长，但并没有显著缩小肿瘤。

然而，当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂相结合时，他们发现了一个戏剧性的效果。接受这种治疗的动物中，大约一半的动物胰腺肿瘤缩小，在25%的小鼠中，肿瘤完全消失。此外，肿瘤在停止治疗后没有再生。"我们显然对此非常兴奋，"弗里德-帕斯托说。

麻省理工学院团队与Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，帮助资助了这项研究，他们寻找了两家制药公司，他们之间有PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和CD40抗组体。这些药物都没有得到FDA的批准，但它们都达到了第二阶段的临床试验。三重组合的临床试验预计将在今年晚些时候开始。

杰克斯说："这项研究使用高度复杂的转基因小鼠模型来研究胰腺癌免疫抑制的细节，结果指出了治疗这种毁灭性疾病的潜在新疗法。"我们正在尽快推动在患者身上测试这些疗法，并感谢卢斯特加滕基金会和抗癌基金会对支持这项研究的帮助。

除了临床试验，麻省理工学院的团队计划分析哪些类型的胰腺肿瘤可能对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物研究，看看他们是否能提高治疗的有效性超过他们在这项研究中看到的50%。

除卢斯特加滕基金会外，这项研究还由抗癌基金会、霍华德·休斯医学研究所、达纳-法伯/哈佛癌症中心、达蒙·鲁尼翁癌症研究基金会和国家卫生研究院资助。