对毁灭性乳腺癌扩散类型的新理解可能会导致更好的治疗方法

对毁灭性乳腺癌扩散类型的新理解可能会导致更好的治疗方法

一项新的研究增加了对晚期乳腺癌越来越常见的并发症的理解。使用一种新颖的方法，研究人员发现了大脑和脊髓继发性乳腺癌的细节，这可能有助于为疾病以这种方式进展的人开发有效的治疗方法。

该研究首次揭示了乳腺癌软脑膜转移（BCLM）细胞从原发性乳腺肿瘤早期扩散，并且它们获得了通常与小叶乳腺癌相关的特征，小叶乳腺癌在产生母乳的腺体中发展。

研究人员采取的创新方法还使他们能够将来自五名患者的BCLM细胞植入小鼠体内，以建立其他研究人员可以使用的疾病模型。这一进展应该会推动这一领域的更多研究。

这项研究由伦敦癌症研究所的科学家领导，并发表在《自然通讯》杂志上。

BCLM 的研究一直非常具有挑战性

当乳腺癌细胞扩散到软脑膜（大脑和脊髓内衬的两层组织）时，就会发生 BCLM。据估计，每 20 名转移性乳腺癌患者中就有 1 名受到影响，目前尚无有效的治疗方法。

这种并发症在转移性癌症中变得越来越常见，因为成功延长生命的疗法通常不能控制大脑或软脑膜中的疾病。然而，到目前为止，人们对这个转移部位的遗传学或生物学知之甚少。

这主要是由于该部位很少进行活检。诊断后的平均生存期很短，几乎没有时间进行活检，而且手术很复杂。如果不在颅骨中形成一个开口，就无法进入软脑膜，并且转移瘤的结构 - 沿着组织生长在薄层中而不是形成单个肿块 - 使得很难获得足够的肿瘤材料进行分析。

创新方法收获回报

在这项研究中，ICR乳腺癌现在托比罗宾斯研究中心的研究人员尝试了一种不同的，侵入性较小的方法来获取分析材料：液体活检。肿瘤细胞将 DNA（称为循环肿瘤 DNA（ctDNA））释放到体液（如血液）中，在那里它有助于形成游离 DNA （cfDNA），这是体内各种细胞释放的 DNA 片段的集合。收集这些体液样本可以揭示有关癌症及其与环境相互作用的信息。

以前的研究已经使用DNA测序技术，称为下一代测序，来检测脑脊液（CSF）中有限数量的基因的变异和突变。然而，这项研究是第一个进行大规模（全外显子组）下一代测序的研究，覆盖了同一患者血浆、血液液体成分和脑脊液中的所有 20,000 个基因。

此外，还对来自原始乳腺癌肿瘤和癌症扩散到其他部位的组织进行了测序。这种方法使得将软脑膜转移细胞的遗传物质与体内其他部位的遗传物质进行比较成为可能。

此外，该团队还使用播散性肿瘤细胞（DTC）——从原发肿瘤分离并扩散到软脑膜的恶性细胞——来创建3D培养模型。这些微型肿瘤模拟了细胞可以与周围环境相互作用的生理环境，帮助研究人员更详细地了解BCLM。

了解有关 BCLM 的更多信息

样本之间的比较显示，软脑膜转移细胞获得了额外的突变，包括一些可能影响治疗反应的突变。结果，BCLM遗传物质与原发性乳腺肿瘤的遗传物质明显不同。在脑脊液cfDNA和原发肿瘤中存在的突变总数中，48%仅存在于脑脊液cfDNA中，而20%仅存在于原发肿瘤中。同样，在脑脊液cfDNA和血浆cfDNA的所有突变中，25%仅存在于前者中，而17%仅存在于后者中。

通过使用一种名为ClonEvol的视觉分析工具来观察BCLM的进化，该团队还证实，BCLM在早期阶段就开始与原发肿瘤在遗传上有所不同。总之，这些发现表明 BCLM 的进化方式可以增强其在软脑膜部位的存活率。

根据他们对DTC的观察，作者指出，这种生物适应也使细胞在内分泌器官（包括卵巢）中具有生长优势。他们认为，这表明这些细胞变得类似于小叶乳腺癌细胞，后者使用存在于内分泌器官中的激素来生长。CSF cfDNA 样品中 E-cadherin 表达的损失高于原发肿瘤和血浆 cfDNA 样品，支持了这一理论。E-钙粘蛋白的低表达与小叶乳腺肿瘤有关。

最后，将软脑膜转移与身体其他部位的转移进行比较，揭示了进一步的进化差异，血浆cfDNA比CSF cfDNA受到化疗的影响更大。这表明血脑和血脑脊液屏障在一定程度上保护了软脑膜中的癌细胞。

创造未来的研究机会

这项工作表明，可以使用CSF cfDNA和DTC来研究BCLM，这意味着对软脑膜部位进行活检的挑战不会对其他研究人员构成障碍。更广泛的研究界也可以从研究人员创建的患者衍生模型中受益，这些模型使他们能够在与真实细胞非常相似的环境中获得研究所需的细胞。

第一作者Amanda Fitzpatrick博士已经在计划下一阶段的研究，她将更仔细地研究BCLM遗传学。

Fitzpatrick博士是一位肿瘤学家和名誉高级讲师，最近从ICR的分子细胞生物学小组转到伦敦国王学院的综合癌症中心，他说：“我们现在知道，某些遗传改变在软脑膜转移中比其他类型的乳腺癌扩散更常见。这些交替涉及控制细胞形状和细胞如何相互粘附的基因。下一步是了解这些变化如何为细胞在软脑膜空间中提供生长优势，并进行遗传扰动筛选以确定新的疗法。

目前用于软脑膜转移的疗法是侵入性的，涉及通过腰椎穿刺鞘内递送甲氨蝶呤，效果不是很好。这项研究的下一阶段旨在确定新的药物治疗方法，最好是那些穿透血脑和血脑脊液屏障的药物。这些药物可以以片剂或静脉输液的形式提供，因此它们的侵入性也较小。

该研究的主要作者、ICR细胞分子生物学教授兼学术与研究事务主任Clare Isacke教授说：“这项工作对乳腺癌向软脑膜的转移取得了重大进展，迄今为止，这种转移一直相对未被研究。我们必须找到可以控制该部位癌症的新疗法，以便晚期乳腺癌患者可以与这种疾病一起活得更久。例如，在我们的队列中，三分之二的患者身体其他部位的乳腺癌稳定或不存在，但软脑膜中的癌症生长活跃。

“我们希望我们的模型和发现能够为该领域的其他研究人员提供宝贵的资源。随着时间的推移，随着更多的实验室研究，我们乐观地认为，我们将能够为患有这种乳腺癌扩散的人找到更好的治疗方法。

Breast Cancer Now研究传播主管Kotryna Temcinaite博士说：“英国每年有11,500名女性死于乳腺癌，我们必须继续资助研究，以更好地了解和治疗这种疾病......这项创新研究使我们对已经扩散到大脑和脊髓内膜的乳腺癌与乳房和身体其他部位的肿瘤有何不同有了新的认识，从而开发了更好的方法来在实验室中研究这种疾病并测试新的治疗方法。我们希望它能为未来被诊断出患有这种毁灭性乳腺癌的人带来更好的结果。