发现癌症免疫逃避的新型调节因子

发现癌症免疫逃避的新型调节因子

根据最近发表在《临床研究杂志》上的研究结果，西北医学研究人员已经确定了一种以前未知的肿瘤免疫逃避调节因子，这可能有助于提高当前和未来抗肿瘤免疫疗法的疗效。

“这项研究为理解为什么一些癌症患者不能通过检查点阻断抗肿瘤疗法治疗，但其他人可以治疗提供了分子见解，”Hosmer Allen Johnson病理学教授，该研究的资深作者Deyu Fang博士说。

抗肿瘤免疫疗法是一种癌症治疗方法，可帮助免疫系统对抗癌症，包括一系列治疗类型，例如免疫检查点抑制剂。免疫检查点有助于防止免疫系统过于强大并根除其他细胞，包括癌细胞。

通过使用检查点抑制剂药物靶向这些检查点，免疫系统可以更好地反应和对抗癌细胞。然而，并非所有患者对免疫治疗反应良好，其根本原因尚不清楚。

“最大的问题是我们是否能找到一种更好的方法，使这种疗法对所有患者都有效，”Fang说。

抗肿瘤免疫治疗药物靶向的一种常见的免疫检查点蛋白是PD-L1，它在免疫细胞表面表达，在某些癌细胞表面也增加，帮助它们逃避免疫系统。

因此，确定肿瘤中PD-L1表达的新调节因子可能会提高抗肿瘤免疫疗法的疗效。

在目前的研究中，Fang的团队开发了一个基于CRISPR的筛选平台，用于分析来自小鼠和人类PD-L1肺癌细胞系的整个去泛素化基因家族。使用这种方法，研究人员发现 ATXN3 基因通过在转录水平上促进肿瘤细胞中 PD-L1 的表达来促进肿瘤免疫逃逸。

使用癌症基因组图谱数据库的进一步分析显示，在超过80%的人类癌症中，编码PD-L1的基因ATXN3和CD274之间存在正相关关系。值得注意的是，ATXN3 与肺腺癌（最常见的非小细胞肺癌类型）和黑色素瘤中的 PD-L1 表达及其转录因子呈正相关。

“由于ATNX3促进PD-L1表达，我们认为ATXN3抑制可以增强体内抗肿瘤免疫力，”Fang说，他也是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的成员。

研究人员使用CRISPR和其他靶向基因表达技术在PD-L1肺癌小鼠模型中敲除ATXN3，发现抑制ATXN3增强了小鼠的抗肿瘤免疫力，并提高了PD-1抗体治疗的疗效。

研究结果表明，ATXN3是PD-L1肿瘤表达和肿瘤免疫逃逸的正调节因子。Fang表示，研究结果还表明，选择性靶向ATXN3可以提高抗肿瘤免疫疗法的疗效，并减少所有患者的毒性和不良副作用。

“如果我们将ATXN3抑制剂和目前的抗肿瘤免疫疗法结合起来，我们可以提高治疗效果并减少所需的抗体量，这意味着减少副作用，”Fang说。