泽布替尼联合疗法在TP53+套细胞淋巴瘤中产生PFS益处

泽布替尼联合疗法在TP53+套细胞淋巴瘤中产生PFS益处

泽布替尼（Brukinsa）与奥妥珠单抗（Gazyva）和维奈托克（Venclexta;BOVen）在先前未经治疗的携带TP53突变的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，与先前的结果相比，改善了无进展生存期（PFS），根据2期试验（NCT03824483）的结果2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会。

“这是第一项专门针对TP53突变套细胞淋巴瘤报告结果的专门研究，表明临床试验在这个高危队列中是可行的，”纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系淋巴瘤服务部医学博士Anita Kumar在数据介绍中说。“我们发现BOVen治疗耐受性良好，在门诊环境中给药，并且反应率高。

在中位随访23.3个月后，该研究达到了PFS的主要终点。2年PFS率为72%（95%CI，56%-92%），中位PFS未达到，因为11例患者在2年时无进展。

“值得注意的是，合并的NORDIC分析中的2年PFS2[20 例患者] 为 20%，SHINE 研究中的 2 年 PFS3...其中，接受苯达莫司汀和利妥昔单抗[Rituxan]联合伊布替尼[Imbruvica]的患者约为55%。因此，BOVen成为TP53突变套细胞淋巴瘤的一种有前途的治疗选择，“Kumar说。

额外的功效、安全性

此外，2年总生存率为75%（95%CI，58%-93%），也未达到中位数。1两年无病生存率（DFS）为88%（95%CI，76%-100%），未达到中位数。Kumar 承认，DFS 优于 PFS，这可能是由于在大流行期间进行试验时报告的 COVID-19 死亡。

此外，她补充说，虽然该试验的分析受到患者人数较少的限制，但与DFS的基线因素没有显着关联，包括形态学、Ki-67、年龄和TP53突变或缺失。

泽布替尼和奥妥珠单抗治疗2个周期后，68%的患者诱导完全代谢反应，8%的患者有部分代谢反应。该缓解率持续存在，总体缓解率为96%：完全代谢缓解率为88%，部分代谢缓解率为8%。

有 5 例患者出现疾病进展，4 例死亡（2 例 COVID 相关，1 例未知，1 例呼吸衰竭）。库马尔指出，这4例死亡发生在死亡时处于持续反应中的患者中。

在第 24 周期微小残留病 （MRD） 评估中，11 名患者完成了所有 24 个周期——所有这些周期都对 BOVen 三联体具有完全缓解 （CR）。有 1 例患者没有 MRD 结果，因此继续接受泽布替尼和维奈托克治疗。其余 10 例 MRD 结果患者中有 8 例停止了 BOVen 三联治疗，其中 6 例 MRD 敏感性水平为 10-62 例 MRD 敏感度为 10-5.

“其中一名患者随后在 2 个时间点检测到 MRD，并重新开始使用泽布替尼和维奈托克。另一名患者在 3 个月随访前临床复发，并重新开始使用泽布替尼和维奈托克。两名患者有可检测到的MRD状态，并继续使用泽布替尼和维奈托克，其中1名患者随后临床复发，“Kumar补充道。

她指出，BOVen方案似乎耐受性良好且安全，最常见的不良事件（AEs）是腹泻（60%），主要是1级（48%）且可控;COVID-19 感染 （48%）;中性粒细胞减少症 （32%），其中 3 级事件 （16%） 在生长因子支持下得到解决;和输液相关反应 （24%）。

12 例患者 （48%） 出现 3 级或更高级别的 AE，12 例患者 （48%） 发生严重不良事件，其中 5 例患者 （20%） 感染 5 级 COVID-19。

研究人员将注意力集中在那些有肿瘤溶解综合征 （TLS） 风险的患者身上，其中仅包括第 3 周期的 3 名患者，需要在住院环境中使用维奈托克进行初始加药。Kumar 强调，在维奈托克加速使用期间没有明显的 TLS 事件，并且在有自发性肿瘤溶解预处理、肾功能不全和高肿瘤负荷证据的患者中，在初始剂量奥妥珠单抗后仅发生 1 次 4 级 TLS 事件。

内侧副韧带未满足的需求

Kumar指出，TP53突变的MCL往往与不良的生存结果有关。

“在 NORDIC MCL-2 和 MCL-3 系列的汇总分析中，尽管收到了最佳的强化......诱导[治疗]，然后进行巩固性自体干细胞移植，P53突变的患者结果惨淡，中位无进展生存期为0.9年，中位总生存期为1.9年，“她说，并补充说目前没有标准的一线治疗高危患者群体，代表了一个未满足需求的领域。

根据先前 BTK 和 BCL2 双重抑制的协同作用和活性的证明，研究人员旨在确定 BOVen 方案在初治 TP53 阳性患者中是否具有良好的耐受性和有效性。在研究者发起的多中心试验中，25 名患者在第 1 周期的第 1、8 和 15 天以及第 2 至第 8 周期的第 1 天接受 160 mg 泽布替尼口服，每天两次，然后在第 2 至 8 周期的第 1 天接受 1000 mg 奥妥珠单抗，然后在第 3 周期、第 1 天开始每天口服 400 mg 维奈托克。患者接受了至少 24 个周期的治疗。24 个周期后，研究人员利用 MRD 驱动的方法来限制特定患者的治疗：达到 CR 且无法检测到 MRD 状态 （10-6） 的患者可以停止治疗，而经历低于 CR 和/或可检测到 MRD 状态的患者继续使用泽布替尼和维奈托克。

关键资格标准包括那些既往未经治疗的 MCL 患者，这些 MCL 患者具有 TP53 突变、ECOG 体能状态评分为 2 分或更低，以及器官和血液学功能足够。两年PFS是主要终点。

“根据历史数据，我们发现大于或等于55%的2年PFS率是有希望的，而不可接受的PFS率小于或等于30%，”Kumar解释说。“因此，如果 11 名或更多患者在 2 年内无进展，则该治疗方案将被宣布有效。

患者的中位年龄为68岁（范围为60-73岁），大多数为男性（76%）。Kumar 说，突出高危患者特征的基线特征包括 20% 具有原始细胞/胚样多形性组织学，33% 具有 50% 或更高的 Ki67 增殖率，以及 68% 具有高 MIPI 分类。

总的来说，86% 的 TP53 呈阳性，44% 的患者有 17p 缺失。

Kumar 最后指出，研究人员已将研究范围扩大到包括另外 25 名患者。