出国看病资讯寻找癌症的分子递送系统可以促进免疫治疗药物

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来自罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员已经展示了一种有前途的新方法，可以提供免疫治疗剂来对抗癌症。——出国看病

该方法涉及将称为 STING 激动剂的免疫治疗剂与称为 pHLIP（pH 低插入肽）的寻酸分子捆绑在一起。pHLIP分子靶向癌性肿瘤的高酸度，将其免疫治疗货物直接输送到肿瘤微环境中的细胞。一旦给药，STING激动剂就会参与身体的先天免疫反应来对抗肿瘤。——出国看病

在发表在《肿瘤学前沿》上的一项研究中，研究小组表明，只需一剂pHLIP-STING激动剂组合就可以根除小鼠的结直肠肿瘤 - 甚至是大而晚期的肿瘤。接受治疗的小鼠也产生了持久的免疫力，使它们的免疫系统能够在最初的肿瘤消失很久之后识别和对抗癌症。虽然研究人员警告说，小鼠的结果并不总是转化为人类，但这些发现确实为潜在的临床试验奠定了基础，该试验测试了癌症患者的安全性和有效性。——出国看病

“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究清楚地表明，它们通常不能单独工作，需要以某种方式靶向，”URI物理教授，新研究的资深作者Yana Reshetnyak说。“我们在这里展示的是，使用pHLIP通过其酸度靶向肿瘤，我们可以成功地在肿瘤微环境中追踪各种不同的细胞类型，并实现协同和相当戏剧性的治疗效果。——出国看病

靶向免疫治疗

免疫疗法是一种新兴的抗癌方法。为了使癌症存活和扩散，肿瘤需要躲避免疫系统。在某些情况下，他们通过表达充当免疫隐身装置的蛋白质来做到这一点 - 欺骗免疫系统认为肿瘤细胞是正常的天然细胞。免疫疗法旨在禁用这些隐身装置。——出国看病

解开肿瘤的一种方法是通过使用免疫检查点抑制剂，这些药物已被证明可以有效治疗各种癌症。但这些药物并不对所有肿瘤都有效。虽然它们在免疫学上“热”的肿瘤上效果很好，但对“冷的”非发炎肿瘤效果要差得多。STING（干扰素基因的刺激剂）激动剂被开发为将冷肿瘤转化为热肿瘤的一种手段 - 使它们更容易受到免疫反应的影响。他们通过使细胞释放干扰素来做到这一点，干扰素是一种红旗蛋白，可以提醒免疫系统注意外来入侵者。——出国看病

Reshetnyak说，这种方法在实验室中显示出了希望，但向患者施用STING激动剂已被证明具有挑战性。这些化合物可以影响健康细胞，导致显着的副作用和适度的治疗效果。——出国看病

然而，如果有一种方法可以将STING激动剂特异性地靶向肿瘤细胞 - 不仅是癌细胞，还有肿瘤内休眠的免疫细胞 - 它可能会显着提高它们的有效性。这就是 pHLIP 的用武之地。

PHLIP是一种来自细菌视紫红质的肽（氨基酸链），细菌视紫红质是一种膜蛋白，使一些单细胞生物能够将光转化为能量。由耶鲁大学的唐纳德·恩格尔曼领导的研究表明，pHLIP对酸性环境具有特殊的亲和力。——出国看病

“当pHLIP遇到pH值为中性的细胞膜时，它会短暂地停留在表面上，然后拉开，”恩格尔曼说，他是这项新研究的合著者。“但如果是在酸性环境中，那么肽就会折叠成螺旋，穿过细胞膜并停留在那里。——出国看病

当Reshetnyak于2003年加入恩格尔曼的实验室担任博士后研究员时，她萌生了尝试使用这个螺旋来寻找癌细胞的想法。众所周知，恶性肿瘤细胞往往是高酸性的。与恩格尔曼和URI物理学家奥列格·安德烈耶夫一起，雷舍特尼亚克二十年来一直致力于开发pHLIP作为一种寻求癌症的递送机制。——出国看病

该团队已经证明，他们可以将分子束缚在进入细胞膜的pHLIP肽部分。这些货物分子可能是诊断剂，帮助医生更清楚地看到肿瘤，杀死癌细胞的毒素，或者像STING激动剂这样的免疫调节剂。由于pHLIP仅在高酸性环境中进入细胞，因此它们可以靶向肿瘤细胞，同时留下健康细胞。——出国看病

目前有两项正在进行的临床试验正在测试pHLIP化合物在癌症患者中的安全性。该团队继续寻找使用肽的新方法。在这项新研究中，研究人员旨在找出pHLIP是否可以成功靶向导致免疫系统攻击肿瘤的免疫治疗分子。——出国看病

根除肿瘤

为了测试通过pHLIP靶向是否会增加STING激动剂活性的有效性，研究人员给20只患有小结直肠肿瘤（100立方毫米）的小鼠单次注射pHLIP-STING激动剂。几天之内，肿瘤在18只小鼠中完全消失。该团队还通过单次注射治疗了10只肿瘤较大（400至700立方毫米）的小鼠。其中七只小鼠看到了肿瘤根除。为了进行比较，10只小鼠接受了无靶向STING激动剂的注射。肿瘤仍然存在于所有小鼠中，尽管生长在短时间内适度减慢。——出国看病

该治疗似乎还刺激了接受治疗的小鼠的免疫记忆。当癌细胞被注射到已经无肿瘤60天的小鼠中时，新的肿瘤未能在这些小鼠中发展。这表明，一旦免疫系统准备好攻击肿瘤细胞，它就会继续这样做，而无需额外的治疗。——出国看病

研究人员说，肿瘤根除的高速率令人鼓舞，但同样令人鼓舞的是，pHLIP-STING激动剂似乎靶向多种类型的肿瘤细胞。肿瘤不仅仅含有癌细胞。许多具有基质，这是一种非癌细胞的涂层，可形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人体免疫系统的侵害。在pHLIP-STING激动剂注射后的几个小时内研究肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞显着减少。——出国看病

“基质基本上被摧毁了，”雷舍特尼亚克说。“事实上，我们正在调节肿瘤基质中各种细胞的行为以及癌细胞本身，这意味着我们正在诱导干扰素在多种类型的细胞中协同发出信号并治疗整个肿瘤。这就是使用酸度作为目标的优势：我们能够追踪整个肿瘤，而不仅仅是某些细胞类型。——出国看病

研究人员说，在pHLIP-STING激动剂治疗可用于人类之前，还有更多的工作要做，但这些初步结果是有希望的。由于基于pHLIP的治疗方法已被批准用于临床试验，因此该团队希望它们能够迅速向前推进。——出国看病

该研究得到了美国国立卫生研究院（R01 GM073857）的支持。恩格尔曼，雷舍特尼亚克和安德烈耶夫是pHLIP公司的创始人，并拥有该公司的股份。罗德岛大学和耶鲁大学向pHLIP公司提交了披露并独家授权了技术，该公司正在将pHLIP技术商业化。——出国看病