基因组完整性的维持及肿瘤的发生发展

基因组完整性的维持及肿瘤的发生发展

当第一次解释DNA和遗传密码的区别时……我们完全忽略了修复酶可能的功能,….后来我才意识到DNA是如此宝贵，极有可能存在多种不同的修复机制。

有能力发生细微的错误是DNA真正的惊人之处.如果没有这一特征，我们将仍是厌虱细菌，更不会有音乐的诞生.

人类肿瘤的形成是一个极其复杂的、多阶段的过程，这反映了人体细胞中已经建立了防御肿瘤的多重防线，并且每道防线均通过复杂的调节网络来维持。人体中的单个细胞，实际上必须依赖于这些抗肿瘤防线的维持来保护其最稳定的组分——DNA分子。随着时间的推大最突变（和甲基化）的等位基因。

早在1974年研究者就试图解决这种矛盾，有人提出解决这种逻辑困境的唯一途径是依赖突变率的剧增；正在恶化的细胞相对于正常人类细胞必定具有更容易突变的基因

组，这种情况有时被称为增变表型。最近这种推测得到了越来越多的支持，因为不同形

式的遗传不稳定性已经在肿瘤细胞基因组中得到证实。

各种人类组织的严密结构使突变积累最小化

有一种普通模式可用于解释人体中多种组织的构建及维持。每种组织中都有一小部分细胞处于干细胞区域，这些自我更新细胞可能构成了组织中所有细胞群的很小一部分，有时仅占全部细胞的0.1%〜I%。其实，在大多数组织中，这些数字只是粗略估计出来的。干细胞数目很少，外形不容易鉴别，并经常分散在组织的其他细胞类型中，所以它们很难被识别和研究。因此，以下大多数关于干细胞的描述属于推测，而非对干细胞及其特征的直接观察。

与肿瘤组织中的干细胞一样,正常组织中的干细胞也具有自我更新能力,一个干细胞分化成两个子细胞，其中至少一个子细胞将保留母细胞分裂询的表型在多种组织中，第二子细胞及其过渡扩增了细胞将经过一系列的细胞分裂才进入有丝分裂后高度分化的状态。这些活跃的分裂细胞充当干细胞及其分化后代之间的中间产物，可能会再产生大量第二子细胞的分化后代。由此得出一个简单的观点：干细胞代表组织内唯一稳定的遗传信息库，因此干细胞基因组必须受到保护，免受破坏。

过渡扩增子细胞数目的指数级增长意味着一个干细胞只需偶尔分裂就可以维持组织中大量的终末、高度分化的细胞。例如，据推测结肠隐窝一个干细胞分裂最终可形成数百个分化的肠上皮细胞。因此，尽管人们可能认为是干细胞参与持续的细胞生长和分裂周期，但事实常常并非如此，其实是过渡扩增子细胞产生了许多组织中的大量有丝分裂。因为每轮细胞周期中的DNA复制原本就倾向于产生错误，所以这种模式将降低突变积累F干细胞基因中的风险。

在许多上皮组织中，分化的上皮细胞特别容易受到损伤，因为它们形成各种管腔的内壁，而这些管腔里含有众多有毒物质。结肠和胆管上皮细胞分别接触排泄物和具有高度腐蚀性胆汁。形成肺泡的细胞每天必须和空气中的颗粒及污染物对抗。皮肤的角化细胞直接暴露了外界，因此更容易受到各种损伤，如紫外线辐射和有毒物质的破坏。

在各种组织中终末分化细胞的寿命是有限的，它们最终都要被丢弃。某些细胞类型在组织中不断地行使活跃的职能进而逐渐衰老并失去生存能力。例如，红细胞的平均寿命大概为120天，之后脾脏会将它们清除并降解，降解产物则进行仰循环或被分泌出去。结肠上皮细胞在被诱导启动凋亡前生存5〜7天，然后脱落进入肠腔。皮肤的角化细胞形成后20〜30天内死亡，以死皮的小鳞片形式不断脱落。

因此，过渡扩增子细胞具有高有丝分裂活性，并且它们的分化后代可能经常位于突变的环境中，因此发生突变的风险也很可能随之升高。然而，过渡扩增子细胞及其分化后代携带的任何遗传损伤对组织几乎没有影响，因为这些细胞最终会被清除，一旦它们死亡，其所积累的任何突变都将随之消失。

理论上，组织中的干细胞区域有无限产生分化的子代细胞而不被损耗的能力。然而，一个干细胞不可避免地会因为这样那样的不幸从这个细胞区域中消失。缺失的干细胞必须由其他的干细胞补充。具体地讲，一个存活干细胞的两个子代细胞均保持母细胞的表型，而后进行对称分裂。这可能为维持基因组定性具有一定意义。