滥用抗生素又添罪状：给癌症免疫治疗添乱

免疫治疗，如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物，总共已有五款，包括两款进口，三款国产。

但是，目前的研究发现，如果患者在错误的时间使用了抗生素，会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。

有证据吗？

2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究¹。研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析¹，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！

在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等原因，在使用PD－1抗体治疗前或者刚开始治疗时使用了抗生素。这些患者的中位总生存期只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。

这份数据让抗生素走上了被告席，严重怀疑抗生素大大限制了PD-1抗体治疗的效果。

那么，抗生素到底是直接干扰PD-1抗体，还是通过消灭细菌来影响其治疗效果呢？

其实，好几年前，芝加哥大学的研究人员就已经发现，如果老鼠肠道里存在名为Bifidobacterium的细菌，使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样²。

2017年的《科学》杂志上，还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者，如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人，会发现——治疗有效的患者肠道菌丰富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠体内，这些老鼠就会获得比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞注入这些老鼠体内后，生长也受到明显的抑制³。

上面提到过的法国的研究里，同样发现使用抗生素后，患者肠道里有益细菌也大大减少了。

所以，抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌，从而削弱了PD-1抗体的疗效。

以上三个研究，都发表在《科学》杂志上，可谓是重磅研究结果。它们能否坐实抗生素对PD－1抗体的影响呢？

还不能。 

以上研究，虽然除了动物试验的结果，还有患者的数据，但是患者的数据来自回顾性分析，也就是“事后诸葛亮”，从试验设计方面考虑存在缺陷，不能很严谨地证明抗生素的影响。 

怎样改进呢？必须进行一个前瞻性的研究，也就是在研究开始的时候，并不知道患者使用PD-1抗体的结果，然后比较使用抗生素和不使用抗生素的患者的生存期。

实锤来了！

现在，这样的数据出来了，结果既是情理之中，又是意料之外！

《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，中位总生存期仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！⁴

图：使用广谱抗生素（pATB) 和不使用广谱抗生素（No pATB）对免疫治疗的影响。不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率（CR, PR）也更高。（图片来源：文献4）

情理之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果，意料之外的是影响竟然那么大，总生存期差别有10倍以上！

该研究纳入的患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs 26个月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14个月，在其他癌种是1.1 vs 11个月。

大家知道，在肺癌患者中，会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短，会不会是因为其本身的健康情况更糟糕所致？

应该不是！

这个研究给出了三个说法：

• 在一开始用药的时候，服用和不服用抗生素的患者身体健康状况总体上都没有差别
• 在其他癌症中，比如黑色素瘤，没有呼吸道感染的问题，也同样显现出抗生素对免疫治疗的影响
• 只要不是在免疫治疗前30天之内服用抗生素，不管是30天之前服用，还是在免疫治疗开始之后服用抗生素，都不影响治疗效果

总之，千万不要滥用抗生素，癌症患者即便是确实需要服用抗生素，也要谨慎。 

不过，还有很多问题没有搞清楚，比如为什么是治疗前的30天内最为关键？到底是哪些有益菌在起作用？又是通过怎样的机制？ 

这些问题只有留给研究人员了，但是下面几个问题需要搞清楚：

1、万一必须吃抗生素怎么办？

MORE Health爱医传递：很显然，可以在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。

2、要不要服用益生菌？

MORE Health爱医传递：目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用，更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品，还没有报道过对免疫治疗的影响。既然不清楚，就先不要乱用。

参考文献：

1. Routy,B., et al., Gut microbiome influencesefficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science,2017.

2. Sivan,A., et al., Commensal Bifidobacteriumpromotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science,2015. 350(6264): p. 1084-9.

3. Gopalakrishnan,V., et al., Gut microbiome modulatesresponse to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2017.

4. Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.