放射性配体治疗可显著改善 GEP-NET 人群的 PFS

放射性配体治疗可显著改善 GEP-NET 人群的 PFS

镥Lu 177 dotatate（177Lu-Dotatate;Lutathera）联合奥曲肽与单独使用奥曲肽在晚期 2/3 级高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤 （GEP-NET） 患者中的比较，根据 3 期 NETTER-2 试验 （NCT03972488） 的数据2024 年胃肠道癌症研讨会。

177Lu-Dotatate的中位PFS为22.8个月（95%CI，19.4-不可评估[NE]），而大剂量奥曲肽组的中位PFS为8.5个月（95%CI，7.7-13.8）（分层HR，0.276;95%CI，0.182-0.418;P < 0.0001），与大剂量奥曲肽相比，177Lu-Dotatate 可使疾病进展或死亡风险降低 72%。在 177Lu-Dotatate 组 （n = 151） 中，发生了 47 例进展事件和 8 例死亡。在高剂量奥曲肽组（n = 75）中，发生了41例进展事件和5例死亡。

“NETTER-2是第一个评估放射配体治疗任何转移性实体细胞肿瘤一线治疗的随机试验，”加拿大安大略省多伦多市Sunnybrook健康科学中心Odette癌症中心的主要研究作者Simron Singh医学博士，公共卫生硕士在演讲中表示。

神经内分泌肿瘤传统上被定义为高分化神经内分泌瘤或低分化神经内分泌癌。2分化良好的类别进一步分为 1 级疾病（定义为 Ki67 评分低于 3%）和 2 级疾病（定义为 Ki67 评分为 3%-20%）。高分化 3 级 NET（定义为 Ki67 评分高于 20% 的 NET）是一种新型疾病亚型，尚无随机试验评估 2 级和 3 级 GEP-NET 患者的最佳一线治疗。

在关键的3期NETTER-1试验（NCT01578239）中，177Lu-Dotatate联合30mg奥曲肽长效可重复（LAR;n=116）引发的中位PFS未达到，而60mg大剂量奥曲肽LAR组的中位PFS未达到8.4个月（95%CI，5.8-9.1）（n=113;心率，0.21;95% CI，0.13-0.33;P < 0.001）。3这些发现支持了 2018 年 FDA 批准 177Lu-Dotatate 用于生长抑素受体阳性 GEP-NET 患者。

NETTER-2 筛查了 226 名年龄至少 15 岁的晚期生长抑素受体阳性、高分化、2 级或 3 级 GEP-NET 患者，Ki67 评分范围从 10% 到低于 55%.1 患者需要在试验入组前 6 个月内被诊断出来，并且不可能接受过先前的肽受体放射性核苷酸治疗或全身治疗。

在随机治疗阶段，患者以 2：1 的比例随机分配接受 4 x 7.4 GBq 的 177Lu-Dotatate 加每 8 周 30 mg 奥曲肽 LAR 或每 4 周 60 mg 的高剂量奥曲肽 LAR。患者按分级（2 级与 3 级）和肿瘤起源（胰腺与其他起源）分层。

在可选治疗扩展阶段，在随机治疗阶段出现疾病进展 （PD） 的 177Lu-Dotatate 组患者每 8 周接受一次 7.4 GBq/200mCi 的 177Lu-Dotatate 再治疗，持续 2 至 4 个周期。高剂量奥曲肽组的患者每 8 周接受 7.4 GBq/200mCi 的 177Lu-Dotatate 交叉治疗，持续 4 个周期，加 30 mg 奥曲肽 LAR。

在试验的随访阶段，患者每 6 个月参加一次随访，持续 3 年。

PFS是该试验的主要终点，总缓解率（ORR）和生活质量（QOL）是关键的次要终点。

在随机分配到177Lu-Dotatate组的患者中，有147人接受了治疗，78人在数据截止时仍在接受治疗。此外，29 名患者接受了治疗后随访，35 名患者完成了研究方案。在随机分配到高剂量奥曲肽组的患者中，73 例接受治疗，15 例在数据截止时仍在接受治疗。此外，29 名患者接受了治疗后随访，19 名患者完成了研究方案。

在177Lu-Dotatate组中，患者的中位年龄为61岁（范围为23-88岁），54%为男性，76%、15%和9%分别为白人、亚洲人和其他种族。19% 和 81% 的患者的基线 Karnofsky 评分分别为 70-80 和 90-100。该人群的原发肿瘤位于胰腺 （54%）、小肠 （30%） 和其他部位 （16%），转移部位包括骨 （25%）、肝脏 （89%）、淋巴结 （67%） 和腹膜 （17%）。诊断时，66% 和 34% 的患者分别具有 2 级和 3 级 NET，中位 Ki67 指数为 17（范围为 10-50）。

在大剂量奥曲肽组中，患者的中位年龄为 60 岁（范围为 34-82 岁），53% 为男性，67%、15% 和 19% 分别为白人、亚洲人和其他种族。1%、13% 和 85% 的患者的基线 Karnofsky 评分分别为 60、70-80 和 90-100。该人群的原发肿瘤位于胰腺 （55%）、小肠 （28%） 和其他部位 （17%），转移部位包括骨 （24%）、肝脏 （92%）、淋巴结 （45%） 和腹膜 （12%）。诊断时，64% 和 36% 的患者分别有 2 级和 3 级 NET，中位 Ki67 指数为 16（范围 10-50）。

177Lu-Dotatate组的中位治疗暴露持续时间为71.1周（范围，8.1-182.9）。1%、7%、5% 和 88% 的患者分别接受了 1、2、3 和 4 个治疗周期。177Lu-Dotatate的中位累积剂量为29.21GBq（范围，7.0-31.2），177Lu-Dotatate每次给药的中位剂量为7.34GBq/周期（范围，4.1-7.8）。在高剂量奥曲肽组中，中位暴露持续时间为 40.3 周（范围 4.0-124.4）。

在所有预先指定的患者亚组中观察到177Lu-Dotatate的PFS获益，包括年龄（小于65岁：[HR，0.26;95%CI，0.16-0.45];至少65岁：[HR，0.37;95%CI，0.20-0.71]），性别（女性：[HR，0.30;95%CI，0.16-0.55];男性：[HR，0.32;95%CI，0.18-0.54]）和种族（白人：[HR，0.36;95%CI，0.22-0.59];亚裔：[HR，0.14;95% CI，0.05-0.38]）。177Lu-Dotatate在2级（HR，0.31;95%CI，0.18-0.53）和3级（HR，0.27;95%CI，0.14-0.49）患者中获得了更好的结局。肿瘤起源于胰腺（HR，0.34;95% CI，0.20-0.56）、小肠（HR，0.30;95% CI，0.13-0.74）和非胰腺（HR，0.23;95% CI，0.12-0.46）的患者均对 177Lu-Dotatate 有益。当评估每个生长抑素受体摄取的等级时，3 级疾病患者（HR，0.31;95% CI，0.10-0.89）和 4 级疾病患者（95% CI，0.30;95% CI，0.19-0.47）均受益于 177Lu-Dotatate。

177Lu-Dotatate组的ORR显著高于大剂量奥曲肽组，分别为43.0%（95%CI，35.0%-51.3%）和9.3%（95%CI，3.8%-18.3%）（分层OR，7.81;95%CI，3.32-18.40;P < 0.0001）。在177Lu-Dotatate组中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、非CR/非PD、PD和未知缓解率分别为5.3%、37.7%、47.7%、0%、5.3%和4.0%。在该组中，中位缓解持续时间 （DOR） 为 23.3 个月（95% CI，18.4-NE）。“这些是迄今为止在神经内分泌恶性肿瘤中报道的一些最高反应，”Singh在演讲中补充道。

在高剂量奥曲肽组中，CR、PR、SD、非CR/非PD、PD和未知缓解率分别为0%、9.3%、56.0%、1.3%、18.7%和14.7%。在该组中，中位DOR为NE（95%CI，2.3-NE）。

两组之间QOL恶化的时间相似。根据欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷 （EORTC QLQ-C30） 分量表，177Lu-Dotatate 组全球健康状况恶化的中位时间为 13.2 个月（95% CI，8.8-17.2），大剂量奥曲肽组为 8.6 个月（95% CI，5.8-14.0）（HR，0.856;95% CI，0.570-1.283;P = 0.2222）。此外，在这些组中，腹泻恶化的中位时间为 17.4 个月（95% CI，14.4-28.2）和 17.3 个月（95% CI，8.1-NE [HR，0.877;95% CI，0.555-1.386]），疲劳恶化的中位时间为 6.0 个月（95% CI，3.4-6.8）和 6.0 个月（95% CI，3.9-11.0 [HR，0.998;95% CI，0.695-1.432]），疼痛恶化的中位时间为 10.3 个月（95% CI， 6.0-13.6）和8.6个月（95%CI，3.9-13.7 [HR，0.918;95%CI，0.623-1.351]）。

在177Lu-Dotatate组和高剂量奥曲肽组中，分别有93%和95%的接受治疗的患者发生全级别不良反应（AE），全级别治疗相关AE（TRAE）分别发生在69%和59%的患者中。在 177Lu-Dotatate 组和高剂量奥曲肽组中，3 级或更高级别的 AE 分别发生在 35% 和 27% 的接受治疗的患者中，3 级或更高级别的 TRAE 分别发生在 16% 和 4% 的患者中。

最常见的全级别不良事件为恶心（177Lu-Dotatate组，27.2%;大剂量奥曲肽组，17.8%）、腹泻（25.9%;34.2%）和腹痛（17.7%;27.4%）。最常见的 3 级或更高级别 AE 是淋巴细胞计数减少 （5.4%; 0%）、γ-谷氨酰转移酶升高 （4.8%（2.7%）、小肠梗阻 （3.4%; 0%） 和腹痛 （2.7%; 4.1%）。继发性血液系统恶性肿瘤发生在 177Lu-Dotatate 组的 1 例患者中，而大剂量奥曲肽组则没有患者。

Singh总结说：“这些数据具有改变临床实践的意义，并支持在高2级和3级高分化GEP-NET中使用一线177Lu-Dotatate。