新发现的机制表明药物组合可能会饿死胰腺癌

新发现的机制表明药物组合可能会饿死胰腺癌

一项新的研究发现，一种新的治疗方法组合通过防止癌细胞清除燃料来安全地减少小鼠胰腺癌的生长。

由纽约大学格罗斯曼医学院，放射肿瘤学系和珀尔马特癌症中心的研究人员领导，这项工作建立在纽约大学朗格尼分校先前的发现之上，这些发现揭示了胰腺癌细胞如何避免饥饿并保持生长，找到替代燃料来源。

通常由血液供应的氧气、血糖和其他资源变得稀缺，因为快速生长的胰腺肿瘤密度的增加切断了它们自身的血液供应。在这种环境下，转换燃料的能力有助于胰腺癌的最后期限。

这项新研究发表在Nature Cancer上，涉及一种旨在预防胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的药物。PDAC细胞使用谷氨酰胺酶将氨基酸谷氨酸转化为谷氨酰胺，这种形式可以燃烧作为燃料以维持肿瘤的快速生长。然而，旨在阻断谷氨酰胺酶的药物已被证明会导致癌细胞转向其他清除途径。

出于这个原因，该领域接下来研究了DRP-104这样的实验性治疗方法，DRP-104是由德拉肯制药公司设计的，这是一种新的“前药”形式的化合物6-重氮-5-氧- l -去甲亮氨酸(DON)，在肿瘤内优先激活，以克服DON的毒性问题。DON被设计成通过模仿谷氨酰胺来饿死癌细胞，与谷氨酰胺酶阻滞剂不同，它广泛抑制所有使用谷氨酰胺的代谢途径。目前，在针对非小细胞肺癌的临床试验中，DRP-104不能作为燃料燃烧，而是与谷氨酰胺附着在相同的酶上。

在目前的研究中，单独的DRP-104治疗降低了胰腺癌小鼠模型中PDAC的生长。重要的是，目前的研究小组还发现，被DRP-104推入代谢危机的PDAC细胞通过一种称为细胞外信号调节激酶或ERK的蛋白质增加信号传导，以弥补其谷氨酰胺代谢的损失。当研究小组将DRP-104与阻断ERK信号通路曲美替尼的现有药物相结合时，与单独的DRP-104治疗相比，它进一步提高了胰腺癌小鼠模型的存活率。

“尽管在理解癌细胞如何转换燃料来源方面取得了十年的进步，但我们尚未有效地将其转化为临床相关疗法，”相应的研究作者Alec Kimmelman，医学博士，博士，Anita Steckler和Joseph Steckler放射肿瘤学主席说。

“代谢途径与谷氨酰胺类似物的广泛拮抗可能为这些高度耐药的肿瘤细胞提供另一种攻击方式。这些药物已经在临床上进行测试的事实使我们充满希望，如果这种方法在临床试验中被证明是有效的，我们最终可能会看到患者的预后得到改善。

展望未来，研究小组将寻求了解谷氨酰胺拮抗作用如何影响胰腺癌中的其他适应性营养清除机制，以及这些机制是否也可以作为靶向。Kimmelman补充说，这些方法的成功将取决于仔细平衡改善的治疗效果和对正常组织的潜在影响的毒性。