Imetelstat 在低风险复发/难治性 MDS 中产生持久的 RBC-TI

Imetelstat 在低风险复发/难治性 MDS 中产生持久的 RBC-TI

根据 3 期 IMerge 试验 （NCT02598661） 的结果，对红细胞生成刺激剂 （ESA） 复发或难治的低危骨髓增生异常综合征 （LR-MDS） 患者给予 imetelstat 可导致持续的输血独立性和疾病改善活性。

总体而言，接受伊美司他治疗的患者中有 40.0%（95% CI，30.9%-49.3%），接受安慰剂治疗的患者中有 15.0%（95% CI，7.1%-26.6%）在至少 8 周内实现了红细胞输注独立性 （RBC-TI） （P = 0.0008）。在环形铁粒幼细胞患者中，每个治疗组分别有 45% 和 19% 的患者观察到至少 8 周的 RBC-TI。此外，在无环形铁粒幼细胞的患者中，各组分别有 32% 和 9% 的 RBC-TI 报告了 8 周或更长时间。

研究人员指出，imetelstat组中有28.0%（95%CI，20.1%-37.0%）的患者在至少24周内达到RBC-TI，而接受安慰剂组的患者为3.0%（95%CI，0.4%-11.5%）（P = 0.0001）。每个治疗组的相应比率分别为33%和5%（环形铁粒幼细胞）和20%（无环形铁粒幼细胞的患者）。

在接受伊美司他治疗的患者中，RBC-TI的中位持续时间为51.6周（95%CI，26.9-83.9），而安慰剂治疗组的中位持续时间为13.3周（95%CI，8.0-24.9）（HR，0.23;95%CI，0.09-0.57）。在达到 RBC-TI 8 周的患者中，实验组的中位血红蛋白水平较基线增加 3.55 g/dL（范围，-0.07 至 13.76），对照组为 0.80 g/dL（范围，-0.16 至 1.67）。此外，每组中分别有 34.0%（95% CI，25.4%-43.2%）和 10.0%（95% CI，3.8-20.5）的患者血红蛋白增加至少 1.5 g/dL，持续 8 周或更长时间。根据国际工作组 （IWG） 2018 年标准，研究人员报告了每组 42% 和 13% 的患者血液学改善-红细胞 （HI-E）。

“重要的是，无论环形铁粒幼细胞如何，特别是在输血负担高的患者中，强大的活性将imetelstat与目前可用的疗法区分开来，”该研究的作者写道。“综上所述，IMerge 3 期结果验证了 2 期部分的观察结果，并表明 imetelstat 为严重依赖输血的 LR-MDS 人群提供了临床显着益处。”

在双盲 3 期 IMerge 试验中，患者被随机分配 2：1 接受 7.5 mg/kg （n = 118） 的 imetelstat 或匹配的安慰剂 （n = 60），每 4 周静脉注射一次，直到疾病进展、不可接受的毒性或停药。研究人员根据既往红细胞输注和国际预后评分系统 （IPSS） 风险组对患者进行分层。

该试验的主要终点是 RBC-TI，持续 8 周或更长时间。次要终点包括 24 周 RBC-TI、RBC-TI 持续时间、基于 IWG 2006 和 2018 标准的 HI-E、RBC-TI 时间和安全性。18 岁及以上患有 MDS 的患者，以及基于 IPSS 指南的低风险或中 1 风险疾病、红细胞输血依赖需要在 8 周内至少 4 个单位，以及复发/难治性疾病或不符合接受 ESA 的资格能够参加试验。

整个患者群体的中位年龄为 72 岁（IQR，66-77）。在分别接受imetelstat和安慰剂的患者中，大多数是男性（60% vs 67%）、白人（81% vs 80%）、非西班牙裔（85% vs 80%）、环形铁粒幼细胞（62% vs 62%）、IPSS 低风险疾病（68% vs 65%）和修订后的 IPSS 低风险疾病（74% vs 77%）。在每组中，MDS 诊断后的中位时间为 3.5 年（IQR，1.9-6.3）和 2.8 年（IQR，1.3-5.4）。

在环形铁粒幼细胞为 15% 或更高且基线后至少进行 1 次评估的患者中，与基线相比，imetelstat 组为 41%，安慰剂组为 10%，骨髓环形铁粒细胞减少至少 50%。此外，在每组中分别观察到 60% 和 38% 的端粒酶活性较基线降低 50% 或更高。

据报道，根据FACIT疲劳量表，imetelstat组中50%的患者在疲劳方面有显著改善，而接受安慰剂组的患者中有40%的患者有显著改善。实验药物组首次有意义的疲劳持续改善的中位时间为28.0周（95%CI，16.6-64.1），安慰剂组为65.0周（95%CI，24.0-不可估计）。

3/4 级治疗中出现的不良反应 （TEAE） 影响了 91% 的接受 imetelstat 治疗的患者，而接受安慰剂治疗的患者为 47%。各组中最常见的高级别毒性包括中性粒细胞减少症（68% vs 3%）、血小板减少症（62% vs 8%）、贫血（19% vs 7%）和白细胞减少症（8% vs 0%）。此外，分别有 32% 和 22% 的患者发生严重的 TEAE。

总体而言，接受伊美司他治疗的患者中有16%死亡，而安慰剂组为13%。实验组1例患者在治疗约2年后因中性粒细胞减少性脓毒症死亡，安慰剂组1例患者因主动脉瓣狭窄死亡。研究人员指出，这两例死亡似乎都与研究治疗无关。