小细胞肺癌

小细胞肺癌

肺癌治疗方面的最新发现和进展大多集中在NSCLC,治疗SCLC的方法在过去几十年中没有显著改变。在NSCLC和其他恶性肿瘤中，免疫治疗有令人鼓舞的疗效，这推动了免疫治疗在SCLC中应用的研究。针对含钳方案化疗后进展的SCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，研究了纳武M抗或纳武单抗联合伊匹单抗的治疗疗效。单独使用纳武单抗的患者每2周接受3mg/kg治疗，而联合治疗的患者每3周分别接受纳武单抗lmg/kg加伊匹单抗lmg/kg、纳武单抗lmg/kg加伊匹单抗3mg/kg、纳武单抗3mg/kg加伊匹单抗lmg/kg治疗，随后每2周接受纳武单抗3mg/kg维持治疗。

该试验在数据公布时仍在进行，数据显示在216名患者中，单独使用纳武单抗的反应率为10%,接受纳武单抗lmg/kg加伊匹单抗lmg/kg的反应率为33%(1/3),接受纳武单抗lmg/kg加伊匹单抗3mg/kg的反应率为23%(14/61).无论PD-L1表达如何，均可观察到应答。根据二线常用药拓扑替康的反应率,这些结果强烈推荐在SCLC中联合使用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和PD-1抑制剂。虽然该组合尚未得到FDA批准，但截至2017年3月，美国国立综合癌症网络推荐可使用该组合二线治疗SCLC.

非小细胞肺癌免疫治疗试验的终点

在CTLA-4抑制剂伊匹单抗被推荐用于治疗黑色素瘤后不久，与生存获益相关的独特反应模式被人们所认识，包括假性进展，即在影像学显示肿瘤直径增加或出现新病灶后仍有疗效反应。这些发现导致免疫相关疗效标准(Immune-RelatedResponseCriteria)的引入，以替代实体瘤疗效评价标准1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,version1.1,RECISTvl.l),用于评估黑色素瘤免疫治疗的疗效(Wolchok等，2009)o最近，针对KEYNOTE001试验中接受派姆单抗治疗的黑色素瘤患者，一项研究比较了irRECIST和RECISTvl.l对疗效的评估。

结果发现2年总生存率存在差异，这取决于确定疾病进展的标准。37.5%的患者按照RECISTvl.l显示为疾病进展，但按照irRECIST却未显示进展。相比之下，同时参照这两个标准，17.3%的患者显示为疾病进展。因此，根据RECISTvl.l确定进展可导致免疫疗法的过早停用，并可能使患者丧失额外的获益.据估计，在首次免疫检查点试验中，包括假性进展在内的免疫相关影像学反应的总发生率为4%。但是该数据可能被低估，因为没有对所有患者进行irRECIST评估。

对于NSCLC来说，现有的数据甚至更少。在一项针对多种恶性肿瘤的研究中，有一份关于NSCLC患者免疫相关影像学反应的未量化报告。总的来说，假性进展在NSCLC中并不像在黑色素瘤中那样常见。更多关于目前临床试验中免疫相关疗效反应的报告将会阐明这一现象，在这之前，临床医生仍应将其视为一种可能性。临床上，区分假性进展和真性进展是具有挑战性的。是否继续治疗取决于其他因素如治疗耐受性等。

用于NSCLC的新型免疫治疗策略具有与经典细胞毒性化学疗法不同的作用机制。免疫疗法通常不具有即时或直接的细胞毒性作用，但会通过动员自身免疫系统间接对抗肿瘤。在经典细胞毒性化疗药物的评估疗效方法中，确立了总生存期、无进展生存期、进展时间、总体疗效反应等疗效终点。然而，免疫疗法的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验使用了与之相同的疗效终点。在CheckMate057意向治疗分析中，多西他赛的无进展生存获益最初与纳武单抗无差别或略优。仅在8个月之后，纳武单抗似乎显得更有优势，主要因为受益于该药的患者后续出现的疗效反应。对可检测到PD-L1表达的患者而言，纳武单抗明显拥有更好的无进展生存期和总生存期。

对于应用细胞毒性化疗药物治疗的患者，无进展生存期通常与总生存期相关,但由于交叉治疗和靶向治疗的出现，该结论并不总是成立。值得注意的是，自从第一项免疫治疗研究以来，缺乏良好的无进展生存期并不意味着总生存期也不理想，正如在CheckMate、KEYNOTE和POPLAR临床试验中所见的那样。因此，对于免疫治疗试验，在判断新药物的功效时，使用免疫相关无进展生存期和总生存期可能更合适。

免疫治疗药物在临床试验中的应用促使我们重新评估目前试验成功的标准。免疫治疗临床研究的另一个独特特征是，治疗组曲线通常在随机化后数月才开始和对照组分离，而在化疗的临床试验中，治疗组和对照组曲线通常在随机化后不久分离。当前评估无进展生存期和总生存期的方法基于KaplanMeier法，该法假定各对比组风险不随时间而改变。然而,在免疫治疗试验中，生存获益主要见于曲线的尾部，也就是随机化后数月。因此，研究人员提出了新的统计方法，如使用加权对数秩检验，进行额外的敏感性分析，或者在比通常时间点更晚时估计生存率。这些统计方式可以解释长期生存者和延退的疗效反应。