肿瘤癌蛋白KRAS新发现揭秘

肿瘤癌蛋白KRAS新发现揭秘

KRAS是最早发现的癌症基因之一

过去几年癌症治疗领域中最令人兴奋的治疗进展之一是用于治疗晚期非小细胞肺癌的药物Sotorasib(AMG510)。Sotorasib是一种靶向药，可抑制由KRAS蛋白突变引起的肿瘤生长，2021年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。Sotorasib是一种KRASG12C抑制剂，用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRASG12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年10月8日发表在《科学》杂志上的一项研究中，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员仔细研究了KRAS蛋白在正常细胞中的作用，以及某些突变蛋白是如何以某种方式改变它们的作用功能。该项研究对于理解KRAS蛋白突变如何驱动癌细胞的生长具有重要意义。它还可能促进开发其他抗癌药物，这些药物在靶向KRAS突变方面比Sotorasib和其他现有药物更有效。“KRAS蛋白作为一个分子开关，可以开启和关闭许多重要的细胞功能，”医学科学家、MSK人类肿瘤学和发病机制项目成员PiroLito说，“由于这种能力，KRAS蛋白被称为癌症的‘跳动的心脏’。”

KRAS基因最初于1982年被研究发现，是有史以来最早发现的癌症基因之一。然而，尽管有较多早期的研究，但开发出药物治疗肿瘤的进展缓慢。科学家认为KRAS蛋白为“不可成药”，因为其光滑、圆形的形状使得想要开发出能够附着在其表面上并抑制其活性的药物非常困难。PiroLito博士及其同事在2016年发表的一项研究报告表明，靶向KRAS突变体KRAS-G12C的药物可以潜入并将突变体锁定在非活性状态，从而抑制肿瘤的生长进展。当KRAS-G12C处于活性状态时，药物无法结合。KRAS-G12C突变约占肺癌所有KRAS突变的一半。

可以抑制由KRAS蛋白突变引起的肺癌的进展

PiroLito博士团队的成员研究了KRAS蛋白在其活性状态下的作用机理以及它究竟是如何促进肿瘤进展的。KRAS将GTP分子分解为GDP分子，KRAS结合GTP时是活性状态，结合GDP时是处于失活状态。在正常的人体细胞中，称为GAP的“辅助”蛋白增强了KRAS分解GTP的能力，导致KRAS失活并确保细胞生长得到有效控制。癌症相关的KRAS突变被认为可以抑制辅助GAP蛋白失活KRAS，从而导致癌细胞不受限制的生长。新的KRAS-G12C抑制剂的工作模式暴露了这种理解的局限性。在这项新研究中，研究人员着手确定癌细胞中是否含有辅助蛋白，使突变的KRAS能够将GTP分解为GDP分子。

如何改变细胞内的活动并导致癌症

“我们怀疑癌细胞中会存在突变的KRAS特异性的辅助蛋白GAP，否则KRAS-G12C抑制剂将不会有效，”研究组的李博士说。这些实验鉴定了一种名为RGS3的GAP辅助蛋白。进一步的研究表明，RGS3通过增强KRAS分解GTP的能力来帮助抑制突变的KRAS。RGS3的存在也可能使突变KRAS对Sotorasib或类似药物更敏感。“这一发现有助于重塑我们对突变如何激活KRAS的理解，并揭示了治疗干预的新机会，”PiroLito博士说，癌细胞很可能表达其他辅助蛋白，其作用方式与RGS3类似。

在这项研究之前，突变的KRAS蛋白被认为处于“始终活跃”的状态。研究人员表示，对RGS3等辅助性GAP的易感性可能是一个“致命弱点”，使他们能够提出额外的KRAS导向疗法。

肺癌

肺癌是致死率比较高的一种恶性肿瘤，其中男性肺癌的发病率和死亡率占恶性肿瘤第一位，女性肺癌的发病率和死亡率占所有恶性肿瘤的第二位。肺癌的发病机制比较复杂，研究表明长期大量的吸烟与肺癌的发生密切相关。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%，相较于非小细胞肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效，但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈，5年生存期比较短。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

癌基因与抑癌基因

肿瘤发生发展过程中伴随着癌基因的激活和抑癌基因的失活。癌基因是指人类或其他动物细胞固有的基因，激活后可促使正常体细胞癌变、侵袭及转移。癌基因激活的方式包括点突变、基因扩增、染色体重排、病毒感染等。癌基因激活的结果是其数目增多或功能增强，使细胞过度增殖及获得其他恶性特征，从而形成恶性肿瘤。原癌基因家族主要有Ras家族、myc家族、Src家族等。抑癌基因，也称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在调控细胞生长、增殖以及分化过程中起着十分重要的负调节作用，它与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。抑癌基因主要有p53、Rb基因等。