肿瘤免疫治疗细胞因子

肿瘤免疫治疗细胞因子

细胞因子通常是一些细胞信号分子，是细胞间通讯及相互作用的旁分泌介质，细胞分泌细胞因子会影响其临近细胞的生物学行为。目前，一些具有免疫细胞激活功能的细胞因子在肿瘤中被广泛研究，以期基于此发展潜在的免疫激活剂或抗肿瘤药物。研究者们希望这些细胞因子能激活宿主的免疫系统，产生持久的抗肿瘤免疫应答。然而，尽管很多药物仍在研究当中，但目前仅有少数获得FDA批准用于肿瘤治疗，其中包括干扰素类和白细胞介素-2。

干扰素-a（IFN-a）能抑制病毒诱导的肿瘤和上皮肿瘤的生长。干扰素（IFNs）具有抗增殖、免疫调节和抗病毒的特性。干扰素已在多种恶性肿瘤中进行研究，其疗效也各不相同0JorgeQuesada等利用IFN-a-A治疗进展型毛细胞白血病，其治疗方案为每天300万单位。接受治疗的患者的身体情况有明显好转。随后，IFN-a-A被用于治疗30例毛细胞白血病患者，其中17例获得部分缓解,9例完全缓解。因此，FDA随后批准IFN-a-A用于毛细胞白血病的治疗。

在黑色素瘤中，IFN-a-A也是非常有效的辅助治疗药物。多项研究已经证实，IFN-a-A可显著延长黑色素瘤患者的无复发生存率，但少有研究表明IFN-a-A对总生存率有积极的影响，尤其是在部分伴溃疡性原发性黑色素瘤患者中总生存期未见明显延长。IFN-a-A与聚乙二醇偶联似乎可以在不改变疗效的情况下减少不良反应。因此，聚乙二醇修饰的IFN-a-A在2011年被FDA批准可应用于转移性黑色素瘤的治疗。但该药物与流感样综合征、恶心、头晕、厌食和白细胞减少等不良反应有关,这些不良反应限制了该药物的临床应用。

白细胞介素-2（IL-2）对免疫系统具有多效性作用，尤其在T细胞和NK细胞的活化中发挥重要作用。它已被FDA色准用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌（Jiang等，2016）。在最初的临床研究中，高剂量的白细胞介素以使7例黑色素瘤患者中的4例和3例肾细胞癌患者均出现治疗应答。针对255例转移性肾细胞癌患者的二期临床研究显示，使用高剂量白细胞力素-2的应答率为15%。

虽然白细胞介素-2单药被批准用于肾细胞癌和黑色素瘤的治疗，但它并没有改善这些患者的总体生存率。白细胞介素-2联合其他抗肿瘤治疗可增加其疗效并减少不良反应。在一项肾细胞癌的三期临床研究中，低剂量白细胞介素-2联合IFN-a的应答率显著高于高剂量白细胞介素-2单药组。但是，白细胞介素-2联合其他化疗药物并没有取得显著效果。而联合靶向抑制剂可提高其治疗疗效。

最近的一项三期临床研究期临床研究比较了高剂量白细胞介素-2联合gp100肽疫苗的治疗效果。

研究表明，白细胞介素-2提高了gp100肽疫苗对黑色素瘤的的治疗疗效。高剂量白细胞介素-2可以作为黑色素瘤的辅助治疗策略。白细胞介素-2的不良反应包括血管渗漏综合征、肺水肿、低血压和心脏毒性等。

联合治疗

为取得治疗效果、相当数量的肿瘤患者在治疗过程所需要的药物远远不止一种。获得肿瘤的完全缓解，通常需要作用于不同靶点的多种药物的联合使用。在肿瘤治疗中许多免疫药物已进行了联合应用的尝试，其中一些取得了振奋人心的结果。CTLA-4和PD-1抑制剂通过不同的信号通路激活T细胞，目前已被联合应用于肿瘤治疗。2015年，纳武单抗和伊匹单抗联合应用被批准用于黑色素瘤的治疗。纳武单抗和伊匹单抗的联合用药增强了抗肿瘤的免疫效应，但同时也增加了不良反应。同样，FDA已批准贝伐单抗联合IFN-a用于肾细胞癌的治疗。鉴于目前市场上的免疫调节剂种类繁多，且正在开发的药物数量更是数不胜数，最大限度地提高药物的抗肿瘤疗效和减少治疗相关毒性的目标将是优化联合免疫疗法的重中之重。

19世纪，WilliamColey首次发现人体对感染的反应可能具有抗肿瘤作用。他用细菌制成的毒素治疗肿瘤患者。这一发现和实践为现代免疫治疗奠定了基础。经过几十年的努力和奉献，科学家们已经开发出利用免疫系统对抗肿瘤的各种技术。目前已经开展了多项临床试验来评估这些产品的临床效果。检查点抑制剂的发现彻底改变了现代肿瘤学。而最终以提高治疗成功率为目标的联合治疗的开发、预测治疗应答的生物标志物的鉴定和新药的研究仍有很大的发展空间。