靶向肿瘤微环境的治疗

靶向肿瘤微环境的治疗

肿瘤微环境中的免疫细胞对肿瘤起保护作用。肿瘤细胞与其微环境的相互作用可能使其免受传统抗癌药物的杀伤。在多发性骨髓瘤中，骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间形成连接。这些连接在骨髓瘤和基质细胞之间发挥通信作用，进而保护肿瘤细胞免于被杀伤。

埃罗妥珠单抗是一种淋巴细胞激活分子家族成员7受体的单克隆抗体。该抗体可有效阻断骨髓瘤细胞和基质细胞之间的保护信号(Magen和Muchtar,2016；Lonial等，2016)。FDA已经批准它与来那度胺和地塞米松联用。单克隆抗体药物在肿瘤治疗中的良好疗效激励着科学家们开发更多的抗肿瘤抗体药物。

疫苗

针对人乳头瘤病毒(HPV)和乙型肝炎疫苗已被成功用于预防感染引起的肿瘤。Harald zur Hausen因发现预防宫颈癌的HPV疫苗而获得诺贝尔生理学和医学奖(Nour,2009)。了解免疫系统及其在肿瘤治疗中的作用有助于开发早期抗肿瘤疫苗。然而，早期抗肿瘤疫苗的研发并未取得丰硕的成果(Topalian等，2011；Mellman等，2011)。疫苗能够刺激宿主产生免疫力对抗肿瘤，而且方便在门诊使用且毒性更小。但是，缺乏理想的抗原以及疗效较差是目前抗肿瘤疫苗研发的主要瓶颈(Yaddanapudi等,2013)。

理想的抗肿瘤疫苗必须克服肿瘤细胞产生的免疫耐受。肿瘤相关抗原被树突状细胞识别后，活化的树突状细胞将在协调固有免疫和获得性免疫中发挥重要作用，并打破肿瘤的免疫耐受性。研究者正在尝试通过不同肿瘤相关抗原活化树突状细胞。理想情况下，活化树突状细胞所需的肿瘤相关抗原应只在肿瘤中表达，而不在正常组织中表达。然而，目前抗肿瘤疫苗大多仍未在临床中获得可靠的治疗效果。将抗肿瘤疫苗与白细胞介素-2等免疫刺激剂联合使用可能带来不错的效果。

黑色素瘤抗原家族3（melanoma antigen family 3，MAGE-3）是一种表达于黑色素瘤、NSCLC、血液肿瘤中的特异性蛋白。针对MAGE-3的疫苗是MAGE-3与流感嗜血杆菌蛋白D的融合蛋白。这种MAGE-3疫苗曾被用于治疗NSCLC,但临床效果并不尽如人意。

GVAX疫苗是经基因改造后的肿瘤细胞，经辐照防止其分裂后制备得到的瘤苗。GVAX疫苗被认为可分泌细胞因子，刺激人体免疫系统针对肿瘤发挥免疫杀伤作用。但是，GVAX的三期临床研究也以失败告终，可能的原因是GVAX疫苗针对的肿瘤相关抗原不能有效激活树突状细胞。

针对肿瘤细胞的疫苗的临床研究结果并不理想，这促使研究人员致力于开发基于树突状细胞（DC）的疫苗。DC疫苗通常的策略是，将患者DC细胞从血液中分离出来，在体外用肿瘤相关抗原激活后，再回输到患者体内。DC疫苗在临床中取得了较好的效果。

Sipuleucel-T是基于前列腺酸性磷酸酶和DC生长因子融合蛋白体外刺激开发的DC疫苗,2010年被FDA批准用于治疗前列腺癌。针对Sipuleucel-T的三期临床研究结果成功地证明，与对照组相比，接受疫苗治疗的转移性前列腺癌患者的中位总生存期延长4个月。但是，肿瘤体积并没有显著变小。DC疫苗的主要优点之一是不存在HLA不匹配的风险。但是，该疫苗的制备和注射相对更困难。

卡介苗膀胱内灌注是FDA唯一批准用于治疗原位膀胱癌的治疗策略。