Botensilimab联合疗法在结直肠癌中引发持续反应

Botensilimab联合疗法在结直肠癌中引发持续反应

根据 2 期 NEST-1 试验 （NCT05571293） 的数据，新辅助 botensilimab （AGEN1181） 与 balstilimab （AGEN2034） 联合治疗在错配修复熟练 （pMMR） 或错配修复缺陷 （dMMR） 的切除结直肠癌 （CRC） 患者中产生了持久的反应。2024 年胃肠道癌症研讨会。

共有 67% 的微卫星稳定 （MSS） CRC 患者 （n = 9） 出现病理反应，定义为肿瘤减少至少 50%，100% 的微卫星不稳定高 （MSI-H） CRC （n = 3） 患者出现主要病理反应，定义为肿瘤减少至少 90%。在MSS人群中，观察到肿瘤减少100%（完全缓解[CR];n = 2）、90%（n = 1）、85%（n = 1）、50%（n = 2）、25%（n = 1）和10%（n = 1）。在MSI-H人群中，观察到肿瘤减少100%（CR;n = 2）和98%（n = 1）。

“新辅助botensilimab / balstilimab是pMMR / MSS和dMMR / MSI-H CRC的一种安全且有效的方案，”主要研究作者Pashtoon Murtaza Kasi，医学博士，理学硕士，威尔康奈尔医学院和纽约长老会医院的纽约，纽约，和同事，在数据海报中写道。

此前，一项 1a/1b 期试验 （NCT03860272） 显示，Fc 增强的下一代 CTLA-4 抑制剂 botensilimab 联合 PD-1 抑制剂 balstilimab 在经过大量预处理的 pMMR/MSS 转移性 CRC 患者中产生了 23%（95% CI，14%-34%）的缓解率。

这项单臂 NEST-1 试验评估了 botensilimab 联合 balstilimab 在 12 例符合手术条件的结肠癌和直肠癌患者的新辅助治疗中。1所有患者均接受 1 次固定剂量的 75 mg botensilimab 和 2 次固定剂量的 balstilimab 240 mg，间隔 2 周。允许患者在完成第二剂 balstilimab 后 1 周进行手术。不到 25% 的患者被允许患有 dMMR/MSI-H 疾病。

在参加试验的 12 名患者中，6 名男性，6 名女性。大多数患者 （n = 4） 是白种人，其次是非裔美国人患者 （n = 3）、东南亚患者 （n = 2）、阿拉伯/中东患者 （n = 2） 和西班牙裔/墨西哥患者 （n = 1）。治疗前疾病分期包括 I 期 （n = 1）、IIIA 期 （n = 1）、IIIB 期 （n = 5） 和 IIIC 期 （n = 4）。1例患者患有TXN0疾病。

治疗后疾病分期包括无肿瘤 （n = 4）、I 期 （n = 3）、IIA 期 （n = 2）、IIIA 期 （n = 1）、IIIB 期 （n = 1） 和 IIIC 期 （n = 1）。从第 1 周期的第 1 天开始，患者等待 21、24、27、29、29、30、34、36、38、42、57 和 64 天直到手术。

在 11 名患者中可评估的疾病突变存在于 KRAS A146 （n = 2）、HER2 （n = 1）、TP53 （n = 7）、APC （n = 4）、CTNNB1 （n = 2）、KRAS G12V （n = 1）、ATM （n = 1）、KRAS A146 （n = 1）、BRAF K483T （n = 1）、KRAS G12D （n = 2）、MSH2 （n = 2）、BRCA2 （n = 1）、 KRAS G12S （n = 1）、 和 KRAS G12D （n = 1）。在10例可评估肿瘤突变负荷（TMB）的患者中，TMB水平分别为3.1、4.7、4.7、4.7、5.5、6.4、7.1、8.6、9.4和105。两名患者的 TMB 水平不可用。

所有参加 NEST-1 的患者都安全地接受了 botensilimab/balstilimab，没有手术延迟或严重不良反应 （AE） 的风险增加。六名患者没有出现不良事件。其余 6 例患者出现 3 级腹泻;1 级寒战/发热;1 级寒战/头痛和 2 级发烧;1 级寒战、头痛、头晕和 3 级疲劳;1 级流感样症状和 1 级发热;和 1 级疲劳、皮疹和头痛。

研究人员使用 RareCyte Inc. 13 标记免疫肿瘤学面板评估了免疫治疗前后结肠和直肠样本上的组织免疫微环境相关性。该分析证明了一种强大的免疫原性病理反应，称为“由内而外”现象，即血清到粘膜的反应模式。与新辅助化疗、靶向治疗和/或放疗观察到的反应模式相反，在“由内而外”的反应过程中，免疫细胞从身体深处的层穿透癌细胞。

“分析显示，在超过1个实例中，免疫细胞显着增加和多样化，为免疫反应的机制和模式提供了新的见解，”该研究的作者在海报中指出。

此外，100% 在筛查时 ctDNA 呈阳性的患者 （n = 7） 清除了 ctDNA。此外，100% 在手术后接受 ctDNA 检测的患者 （n = 11） 在超过 30 次累积抽血中保持 ctDNA/MRD 阴性。

治疗后免疫组化/免疫荧光显示，botensilimab/balstilimab 引发了强大的 T 细胞浸润、Treg 耗竭和树突状细胞/髓系复极化。

“临床降级和深层病理反应为减少未来研究中对手术和/或辅助化疗的依赖提供了一个框架，”该研究的作者在海报中总结道。

NEST-1 已扩大入组范围，以研究 balstilimab/botensilimab 的 8 周疗程，而不是目前 MSS CRC 患者的至少 3 周疗程。该试验的扩展部分还将评估 MSI-H 疾病患者手术的必要性。