干细胞是否是导致肿瘤诱变过程的潜在靶点

干细胞是否是导致肿瘤诱变过程的潜在靶点

肠细胞的特征为鉴定可能成为癌变靶点的细胞提供了重要线索。排除高度分化的细胞（因为它们很快被丢弃），我们需将注意力转移到长生存期的上皮组织细胞和细胞系上。实际上，已有证据表明长生存期细胞在癌变过程中起主要作用。其中一种方案为，在皮肤上涂抹一种起始致癌物，几个月内不要触碰这部分皮肤，然后重复涂抹TPA（一种有效的皮肤癌促进剂）。暴露于起始致癌物的细胞一年后对这次作用仍然有记忆。在促进剂存在的条件下，细胞会增殖形成皮肤乳头癌。正如其他上皮组织一样，皮肤中生存期长的细胞位于干细胞区域的。

有趣的是，如果小鼠皮肤暴露于诱变起始物后马上用5-氟尿嘧啶（5-FU）处理，小鼠皮肤致癌方案诱导的皮肤乳头状瘤和癌的数目并不会减少。因为5-FU选择性杀死了活跃分裂的细胞，因此表明初始阶段致癌诱变剂靶向的细胞并不是分裂活跃的细胞，而是那些偶尔分裂的细胞。

对某些类型的白血病进行研究，结果表明在造血系统中致癌作用的初始靶点也是干细胞。坡典型的例子是慢性髓细胞臼血病（CML）。如前所述，几乎所有该病的病例中都可观察到费城（Ph1）染色体，它是山染色体易位导致bcr和湖/基因融合而产生的。有进一步的证据表明正是这个特定的易位作为遗传损伤导致了CML。

CML.患而天最不同类型的造血细胞可能含有Ph,染色体。这些造血细胞包括淋巴细胞（B淋巴细胞和T淋巴细胞）及骨髓来源细胞（包括中性粒细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞）。此现象说明易位成初发生在所有这些细胞的共同祖先——多能干细胞中。与其他干细胞一样，造血干细胞（HSC）在造血系统尤其是骨髓中有很长的寿命。特别是在CML中，某一个遭受严重突变的干细胞，形成了ph^1染色体，仍然保留将子代细胞分化成不同类型造血细胞的能力。然而，其他类型的造血细胞疾病也可以证明干细胞是肿瘤形成的起源.

分化阻滞是造血系统恶性肿瘤发展中的常见事件

在动物和人类中许多恶性肿瘤的形成是由分化阻滞所致.分化阻滞导致肿瘤的遗传因素首次被提出可能与鸟类成红细胞增多症病毒有关.这是一种逆转录病毒，编码两种癌蛋白：erbB癌基因特异性编码表皮生长因子受体（EGF-R）的组成性活化形式,能够促进成红细胞（红细胞的祖先）的增殖；erbA癌基因编码一个核受体（甲状腺激素受体的同源物），可以阻止由erbB导致的过度增殖的成红细胞的分化。同样，在人类急性愁细胞白血病（AML）细胞中发现了大量遗传损伤，分为两个功能亚群：一类是促进骨瓶前体细胞增殖所必需的；另一类是相同细胞中阻滞随后的分化所必需的.

Down综合征患者中有一定频率会出现巨核母细胞白血病（血小板前体细胞恶性肿瘤），编码GATAI转录因子的基因经常发生突变，从而阻止这些血小板前体细胞正确的成熟和分化。这几个例子说明必须阻滞细胞从干细胞区域中被排出才能形成肿瘤。

这些观察中未阐述的是转化的干细胞如何能被准确鉴别出来。许多情况下，耙点细胞很可能不是多能造血干细胞，而是已经注定分化的一个子代细胞.这些“定向祖细胞”。—般具有显著的（但是有限的）自我更新能力，并且没有完全分化，因此被认为是干细胞.它们从正常到肿瘤干细胞的转化经历了许多变化，其中之一是获得无限度的自我更新能力.

关于癌症干细胞作用，较引人注目的观察来自于转基因小鼠，活化的ras癌基因的表达仅限于皮肤角化细胞的干细胞（此种情况位于毛囊）或已经开始进入终末分化状态的角化细胞。当在干细胞中表达癌基因时，小鼠则发生恶性上皮癌.相反，当在分化角质细胞中表达相同ras癌基因时，小鼠却只形成良性乳头状瘤，而且这些乳头状瘤趋于向正常方向转归.

从多种组织获得的证据得出一个结论，多种类型的自我更新细胞是诱变作用的直接靶点，迟早会导致肿痛的形成。正如本节反复提到的，这样的靶细胞是具有无限自我更新能力的干细胞。