告别截肢！腱鞘巨细胞瘤首款系统治疗药物获批

编者按

反复、持续性发病的晚期腱鞘巨细胞瘤患者常忍受着长期的疼痛——关节肿胀、僵直，运动功能受限、活动不便。而这些患者已不能从标准的手术治疗方案中获益，严重者甚至需要截肢。直到2019年8月2日，FDA批准Pexidartinib，才使得该类患者迎来首款系统治疗药物。

腱鞘巨细胞瘤是啥

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎，是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，常见的发病部位为关节滑膜及腱鞘，表现为疼痛、肿胀、运动功能受限、血性关节积液以及进行性软骨损伤，影响正常生活。

▲ 腱鞘示意图

该病的病因为1p13号染色体上的集落刺激因子-1（CSF1）基因位点发生突变，导致CSF1异常表达，使CSF1调控失调，进而使组织细胞和炎性细胞聚集，形成肿瘤。该病的发病率为0.0043%，其中，弥漫型约占10%。

腱鞘巨细胞瘤怎么治

腱鞘巨细胞瘤的标准治疗方案是手术切除，但因弥漫型TGCT术后极易复发，反复的手术切除不但不能使患者受益，还常会导致疾病复发率升高以及受累关节功能下降。如果疾病得不到控制，随着肿瘤的聚集和积液的形成，则会发生关节功能受限，长期的疼痛及关节功能障碍，持续性的发病则常导致软骨破坏和骨侵蚀，严重者则需要进行关节置换或截肢治疗。

但遗憾的是，在2019年8月以前，不但尚无一种获批的系统疗法，而且关于该病治疗的临床试验也鲜有报道。

首个系统治疗TGCT的3期临床试验

第一个用于TGCT系统治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验名为ENLIVEN，该临床试验研究结果显示出Pexidartinib对不能通过手术获益的晚期TGCT患者的积极治疗效果，并于2019年6月19日登The Lancet。▲ Pexidartinib的相关临床试验

ENLIVEN研究共纳入120例有症状的、且不适宜进行手术治疗的晚期TGCT患者，按1︰1的随机比例分为Pexidartinib组和安慰剂组，两组患者分别接受Pexidartinib和安慰剂治疗，第25周进行评估。

结果发现：无论是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）还是肿瘤体积评分（TVS）评估两组患者的总缓解率（ORR），结果均显示：安慰剂组患者无一例达到缓解；而Pexidartinib组患者的ORR则达39%和56%，详见下表。

▼ 依据RECIST和TVS评估的肿瘤缓解率

新药Pexidartinib获FDA批准

FDA依据ENLIVEN临床试验的积极研究结果，于2019年8月2日批准了Pexidartinib（商品名：TURALIO™），用于治疗不能通过手术得以改善的危重症或功能障碍的有症状的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。Pexidartinib也因此成为首个获批的腱鞘巨细胞瘤系统治疗药物。

▲ Pexidartinib的分子结构

Pexidartinib如何发挥作用

Pexidartinib是一种新型的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，不但对集落刺激因子-1受体（CSF1R）具有很强的选择性，还能抑制受体酪氨酸激酶原癌基因KIT（KIT存在30多种功能获得性突变形式，是许多肿瘤发生、发展的直接诱因）和FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变（FLT3-ITD，是造血系统恶性疾病中最常见的突变）。

Pexidartinib主要通过抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖，抑制滑膜内的细胞增殖和积累。

推荐给药剂量

Pexidartinib的推荐给药剂量为400mg/次，每日2次。

常见不良反应

Pexidartinib最常见的不良反应（≥20%）为：乳酸脱氢酶增加、天冬氨酸转氨酶升高、发色改变、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、中性粒细胞减少、胆固醇升高、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞减少、眼水肿、血红蛋白降低、皮疹、味觉障碍、血磷降低。

Pexidartinib曾获FDA突破性疗法认证和孤儿药资格，并于2019年1月的ASCO大会上，被评选为五大罕见疾病治疗进展之一。

本次Pexidartinib的获批，为不能通过手术切除得以改善的危重症或功能障碍的有症状的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者提供了首个系统治疗药物，未来，或许这类患者不必走到截肢这一步。

缩略词

TGCT：tenosynovial giant cell tumor 腱鞘巨细胞瘤

CSF1：colony-stimulating factor 1 集落刺激因子-1

CSF1R：colony-stimulatingfactor 1 receptor 集落刺激因子-1受体

KIT：KIT proto-oncogene receptortyrosine kinase 受体酪氨酸激酶原癌基因

KITFLT3-ITD：FMS-like tyrosinekinase 3 FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复

RECIST：Response EvaluationCriteria in Solid Tumors 实体瘤的疗效评价标准

TVS：Tumour Volume Score 肿瘤体积评分 

参考文献

[1] Tap, W. D., Gelderblom, H., Palmerini, E., etal. Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour(ENLIVEN): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2019; 394(10197): 478–487.

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