胃肠道肿瘤的免疫治疗

胃肠道肿瘤

胃肠道肿瘤仍然是世界范围内最常见的肿瘤，尽管采取了多种筛查方法和治疗模式，但这类肿瘤的发病率和死亡率仍在持续增加。对于晚期胃肠道肿瘤,采用检查点抑制剂的现代免疫治疗进展为改善治疗效果提供了一次特别的机会。用分子标志物（如PD-L1表达）预测免疫治疗获益的问题一直在演变。

食管癌

食管癌在全球肿瘤相关死因中位居第六位,是研究较少的恶性肿瘤之一。数十年来，多学科治疗（外科和放疗）和化疗是标准的治疗方法。幸运的是，肿瘤免疫治疗的发展正在改变其治疗现状。遗传学和免疫学研究发现，食管癌某些有意义的特点使应用免疫检查点治疗具有了可行性。有报告显示食管癌携带高频率的体细胞突变，这被认为与抗PD-1单抗治疗获得更好的临床反应相关o此外，在超过40%的食管癌样本中发现有PD-1配体的过表达。

派姆单抗（Pembrolizumab）是一种抗PD-1单克隆抗体，已在表达PD-L1的晚期食管癌患者中进行了多项临床试验。在前述纳入肿瘤PD-L1表达＞1%患者的lb期KEYNOTE012（NCT01848834）临床试验中,23例经治的食管癌患者接受派姆单抗治疗。客观缓解率为30.4%（腺癌客观缓解率为40.0%,鳞状细胞癌为29.4%）,疾病稳定率为13%,6个月和12个月的无进展生存率分别为30.4%和21.7%,提示派姆单抗对PD-L1阳性的晚期食管癌有明显的治疗活性。在晚期食管癌患者，另一种PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）也得到了研究。

一项单臂的多中心II期临床研究（Kudo等，2017）纳入65例（组织学为鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌）既往化疗失败的患者，接受每2周1次的纳武单抗治疗，重要的是，该研究没有根据肿瘤PD-L1的表达水平来筛选患者。17%（95%CI10〜28）的患者观察到客观缓解，毒性可控。这些结果说明，在化疗失败的食管癌患者中，PD-1抑制是有潜力的治疗策略，但PD-L1检测在选择患者方面的作用需要进一步研究。多项大型HI期临床研究正在进行中，以确认抗PD-1单抗对晚期复发食管癌的治疗作用，试验药物有纳武单抗和派姆单抗。

单用PD-1抑制剂的临床疗效和持续时间仍然有限。为了改善疗效，正对食管癌中的联合治疗策略进行研究，包括免疫治疗的联合、免疫治疗联合放疗，以及免疫治疗联合化疗。PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）在转移性恶性黑色素瘤患者中缓解率更高。这个结果引发了将这两个药物组合用于其他实体瘤的多项临床试验，包括食管癌。放射治疗是食管癌治疗的基础，包括围手术期放疗和姑息性放疗。基于放疗的免疫调节效应，针对免疫检查点抑制剂联合放疗开展了多项试验研究。在转移性食管癌中目前正进行派姆单抗联合放疗的试验。前述PembroPlus研究中派姆单抗联合化疗，也包括了晚期食管癌患者。目前正在进行的临床研究结果未来将改变食管癌的临床治疗模式。

胃和胃食管结合部癌

胃癌特别是EB病毒阳性和微卫星不稳定亚型患者中已检测到PD-L1过表达,这些患者往往瘤体大、淋巴结转移且预后不良。KEYNOTE012试验纳入了PD-L1表达N1%的复发或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，用派姆单抗治疗。在39名入组患者中，36例可评价疾病疗效。

中心评价的客观缓解率为22%（95%CI10〜39）,中位缓解持续时间为24周（范围8+〜33+）。在II期KEYNOTE059临床试验中，259名至少二线化疗进展的晚期胃癌或胃食管结合部癌的患者，采用派姆单抗治疗。共143例患者肿瘤PD-L1阳性（N1%）,在PD-L1阳性队列中客观缓解率为13.3%,完全缓解率为1.4%,部分缓解率为11.9%。FDA最近批准可瑞达（Keytruda）用于治疗PD-L1表达阳性的局部复发晚期或转移性胃癌和GEJ癌。

纳武单抗是另一种PD-1抑制剂，在晚期胃癌和GEJ癌中已显示出改善疗效。在一项DI期临床研究中，共纳入493例（亚洲，不经PD-L1表达选择）对既往化疗失败的患者接受纳武单抗或安慰剂治疗。初步结果显示纳武单抗组中位总生存期为5.3个月，安慰剂组为4.14个月。6个月和12个月的总生存率两组分别为46.4%vs34.7%,26.6%vs10.9%,客观缓解率纳武单抗组为11.2%,安慰剂组为0。近期在CheckMate032研究中评价了纳武单抗在西方人群的临床获益，纳入160例复治的食管、胃和GEJ癌（24%肿瘤PD-L1阳性）患者。59例接受纳武单抗（3mg/kg）治疗患者，客观缓解率为12%（PD-L1阳性人群为19%）,中位缓解持续时间为7.1个月。

免疫检查点抑制剂联合其他治疗的临床试验也正在进行中。复发或转移性胃或GEJ癌中派姆单抗联合化疗（顺伯加氟尿啥呢）与单用派姆单抗的对照研究正在进行中（NCT02494583）。临床试验NCT01928394对胃癌中纳武单抗联合伊匹单抗（抗CTLA-4单抗）的安全性和疗效正在进行评价。

肝胆肿瘤

肝细胞肝癌（以下简称肝癌），是最常见的肝原发性恶性肿瘤。它常常在病毒性肝炎与肝硬化等肝脏慢性疾病的背景下发生，预后较差。肝癌的治疗方式包括根治性手术切除、肝移植和局部治疗。全身性治疗，包括化疗、分子靶向治疗和激素治疗等效果非常有限。目前肝癌中的免疫调节通路已经被广泛研究。有报道显示，PD-L1在肝癌的肿瘤细胞和周围免

疫细胞中高表达，并且PD-L1的高表达与临床进展特征和生存率差有关（Wang等，2011;Gao等，2009）,提示PD-1抑制疗法在肝细胞肝癌中具有潜在的抗肿瘤免疫的治疗作用。

CheckMate040是一项I期、II期临床试验，用于评估纳武单抗（Nivolumab）在进展期晚期肝癌（有或无HCV/HBV感染）或索拉菲尼不耐受患者中的作用。这项试验包括一个剂量递增队列（48名患者）和一个扩增队列（214名患者）。在剂量爬坡阶段，未达到最大耐受剂量（每2周0.l-l0mg/kg）,耐受性和安全性均可接受。在剂量扩增阶段，接受3mg/kg纳武单抗治疗的患者，研究报告客观缓解率为20%（95%CI15-26）,9个月总生存期为74%,中位缓解持续时间达9.9个月。

此外，在未经索拉菲尼（Sorafenib）和索拉菲尼治疗过的患者中均观察到持久获益，客观缓解率分别为23%和16%。上述研究结果为今后奠定免疫检查点抑制剂在治疗肝癌中作用提供了强有力的证据支持。目前，纳武单抗已被FDA批准用于曾接受过索拉菲尼治疗的肝癌患者。最近，一项针对接受过全身治疗的进展期肝癌患者，对比派姆单抗与最佳支持治疗的DI期临床研究正在进行中。

为了延长总生存期，目前在探索肝癌的联合治疗。例如，CheckMate040（NCT01658878）正在开展的一项临床研究，旨在评估纳武单抗联合伊匹单抗的治疗效果。此外，派姆单抗联合酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib）的Ⅰ期临床试验也在进行中（NCT03006926）。

胆管癌是来源于胆管上皮细胞的肿瘤。患者往往在就诊时候已处进展期，临床病死率高。全身化疗是针对不可切除且全身状态较好患者的标准治疗，但是它的生存获益很有限。鉴于PD-L1在胆管癌中表达增高并和预后差有关,最近在胆管癌患者中也同样开展了抗PD-1抗体的临床研究。在KEYNOTE028的临床研究中，24名PD-L1表达阳性的胆管癌患者接受了派姆单抗治疗，客观缓解率报道为17%。