乳腺癌的免疫治疗

乳腺癌

在美国，大约1/8的女性一生中会被诊断出侵袭性乳腺癌。2017年乳腺癌是女性发病率最高、致死率第二的肿瘤在过去的几十年里，尽管针对ER+/HER2+乳腺癌的治疗手段有了很明显的发展，但没有新药被批准用来治疗三阴性乳腺癌。目前，针对三阴性乳腺癌这种恶性程度最高的亚型，还是限于传统的细胞毒性化学疗法，而疗效仍比其他亚型差。尽管乳腺癌整体上来说免疫原性相对于其他肿瘤如黑色素瘤弱，但三阴性和HER2+的乳腺癌似乎免疫原性较强。这些乳腺癌亚型的肿瘤微环境中存在较高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）,包括T细胞和B细胞。研究表明，TILs的水平与肿瘤预后和对新辅助治疗及辅助化疗的应答相关。

不同乳腺癌亚型PD-L1的表达水平有很高的异质性，这与乳腺癌的临床病理特征如淋巴细胞浸润、侵袭亚型和不良预后有关。然而由于检测方法和检测平台的不同尚未得出一致的结论。这些结果促使临床研究者进一步探究免疫治疗对转移性乳腺癌的作用。

PD-1和PD-L1抑制剂（派姆单抗、阿特珠单抗和阿维鲁单抗）的安全性和抗肿瘤活性在多项临床试验中都得到了验证。KEYNOTE012研究是针对三阴性乳腺癌的非随机lb试验，用于研究派姆单抗的治疗效果。用免疫组化的方法对乳腺癌组织中乳腺癌细胞进行PD-L1染色（58.6%筛选的患者选用存档的肿瘤组织）,PD-L1表达N1%的患者每2周按10mg/kg注射派姆单抗。在入组前，所有患者至少接受过一线治疗。派姆单抗表现出很好的耐受性，客观缓解率达到18.5%,疾病控制率为25.9%,中位应答时间为17.9周。6个月无进展生存率为24.4%,中位总生存期大于11个月。该试验初步证实了派姆单抗在乳腺癌治疗中的临床安全性和临床活性。另有一项针对晚期三阴性乳腺癌应用派姆单抗单药治疗的II期临床试验（NCT02447003）正在进行中。

在这项研究中，队列A包含经过治疗的转移性三阴性乳腺癌，且不考虑PD-L1的表达状态。在170例患者中,有61.8%患者PD-L1阳性，37.6%患者PD-L1阴性，还有0.6%患者PD-L1表达状态未知。经过10.9个月的中位随访期，客观缓解率为4.7%,疾病控制率为7.6%。有趣的是，PD-L1阳性的患者和PD-L1阴性的患者在应答率上并没有差异。到数据统计时间截点，完全或部分缓解的患者都存活着。6个月的无进展生存率和总生存率分别是12%和69%。研究派姆单抗对ER+/HER2-且PD-L1阳性乳腺癌患者的疗效KEYNOTE028（NCT02054806）,报告的总应答率为12%,且耐受安全性良好。

此外，还有一项将派姆单抗置于新辅助治疗节点的研究I-SPY2,这是一项适应性随机、对照、多中心试验，旨在初发诊断局部进展期乳腺癌患者中评价派姆单抗的新辅助治疗价值。该研究的主要研究终点是病理学完全应答（即乳腺或淋巴结上均没有残留的侵袭性肿瘤细胞）。这项研究包括有高复发风险的所有乳腺癌亚型（基于前期肿瘤特性）。受试者被随机分配到包含或不包含派姆单抗的标准化疗组中。在三阴性乳腺癌患者中，加入派姆单抗后已预计的病理性完全反应率提高了3倍，由20%提高到60%。有趣的是，在ER+/HER2-的乳腺癌患者中（传统认为该型乳腺癌免疫原性较低）,加入派姆单抗后已预计的病理性完全缓解率绝对值增加了21%。

阿特珠单抗也被应用于既往接受过多重治疗的三阴性乳腺癌的I期临床试验中（NCT01375842）采用3周1个疗程的方案，阿特珠单抗表现出可接受的不良反应和24%的客观缓解率，在PD-L1阳性的患者中24周无进展生存率达33%。lb试验JAVELIN（NCTO1772004）研究PD-L1抑制剂阿维鲁单抗。经过治疗的转移性乳腺癌患者，无论ER/PR/HER2及PD-L1是彳可表达状态均可以入组。与派姆单抗和阿特珠单抗的研究相比，该研究中57位三阴性乳腺癌患者的客观缓解率较低（8.8%,95%CI2.9〜9.3）,在非三阴性乳腺癌人群中，72人中只有2人存在客观缓解。

以上这些研究为免疫检查点抑制剂在进展期尤其是转移性三阴性乳腺癌中的抗肿瘤活性提供了临床证据。但是，还需要进一步研究生物标志物的检测和优化治疗反应的选择。

为更好地提高临床疗效，其他的治疗策略也正在研究当中。研究者设计各种临床试验来评估免疫治疗联合化疗或生物制剂,或者应用于早期或术前环节（NCT02957968）的安全性和有效性。