在一滴血中捕捉免疫治疗反应

在一滴血中捕捉免疫治疗反应

液体活检是可以连续测量循环肿瘤DNA（通过垂死的癌细胞流入血液的游离DNA）的血液测试。根据美国和加拿大的一项2期临床试验，当用于接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者时，它们可能会识别可以从其他药物治疗中受益的患者。

该试验由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所，BC癌症和加拿大癌症试验组（CCTG）的研究人员领导。9月<>日发表在《自然医学》杂志上的结果表明，ctDNA分析可以用作免疫治疗反应的早期标志物，并可能有助于指导治疗。

免疫疗法是利用免疫系统对抗癌症的力量的药物。尽管它们在提高生存率方面取得了成功，但它们对使用成像来确定治疗反应的标准使用构成了挑战，因为成像的变化可能并不总是反映免疫疗法的效果。

液体活检可能有助于确定哪些患者从现有的免疫疗法中受益，并可能成为测试这些治疗的临床试验的新终点。尽管初步报告很有希望，但如何最好地使用这些方法尚未通过临床试验确定。

BR.36临床试验（NCT04093167）旨在确定ctDNA作为免疫治疗反应的早期测量的作用，首先定义ctDNA反应，其时机以及它与成像测试的黄金标准相比，然后使用ctDNA反应来指导晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

BR.36试验的第一阶段发现，通过使用下一代测序（一种可以快速对数百万个基因靶标进行测序的先进技术）对ctDNA进行连续测试，在治疗开始后平均八周内早期检测到免疫治疗反应。ctDNA反应（血液中不再检测到ctDNA）通过成像反映了肿瘤缩小，然而，有一些明显的例外表明ctDNA反应可能更准确地捕获生存率，特别是对于成像疾病稳定的患者。

与没有ctDNA反应的患者相比，具有ctDNA反应的患者具有更长的无进展生存期（疾病不恶化的时间），差异分别为2.6个月和5.03个月。此外，具有ctDNA反应的患者总生存期更长，在分析时未达到中位生存期。

“实施实时，微创分子分析以了解患者对癌症治疗的反应并指导临床决策的临床需求尚未得到满足，”主要研究作者Valsamo“Elsa”Anagnostou博士说，博士，约翰霍普金斯大学胸部肿瘤学生物储存库主任，精准肿瘤学分析负责人，约翰霍普金斯分子肿瘤委员会联合负责人和肺癌精准医学卓越中心联合主任。

“我们的研究表明，ctDNA反应与成像上看到的肿瘤大小相关，这是监测癌症治疗反应的金标准，似乎与生存率有更好的相关性。这表明ctDNA可以作为一种策略来识别疾病进展高风险的患者，这些患者可以从治疗方案的转变中受益。

研究人员假设液体活检可以快速准确地预测患者的预后。在BR.36研究的第一阶段，研究人员在2020年5月至2022年9月期间在美国和加拿大的六个医疗中心招募了50名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

几乎所有患者都是吸烟者，92%的患者没有接受过先前的治疗。该组82%的白人，52%的女性和56%的65岁或以上。目标是确定ctDNA分子反应的最佳时间点，并了解分子反应与实体瘤反应评估标准（RECIST）的相关性，RECIST是通过监测成像上观察到的肿瘤大小变化来衡量对癌症治疗的反应的标准。

患者根据标准护理接受免疫治疗药物pembrolizumab，每三周输注200mg或2mg / kg。在前三个周期之后，研究人员可以每六周切换到400毫克或4毫克/公斤输注。患者一直参加试验，直到他们接受24个月的治疗，有不可接受的药物毒性，或者影像学检查显示疾病进展。

研究人员每六周进行一次RECIST反应评估，直到第十二周，此后间隔更长。他们还在治疗前收集了第一个周期的第一天（基线），第二个周期的第一天（治疗三周）和第三个周期的第一天（六周）治疗前的患者血液样本。这些用于在这些时间点进行ctDNA反应评估，并将分子反应定义为帕博利珠单抗治疗第三个周期第一天的ctDNA清除。

使用个人基因组诊断（PGDx）elio液体活检平台评估分子反应分析，该平台“为定制免疫疗法提供了一个令人兴奋的机会，以增强对治疗期间肿瘤反应和进展模式的解释，”LabcorpPGDx执行董事兼技术创新负责人Mark Sausen博士说。

“ctDNA反应对于了解成像上稳定疾病的复杂性特别有用，这代表了相当一部分患者，其中成像未能及时准确地检测治疗反应的程度，”Anagnostou说。

实施BR.36试验第一阶段的结果，研究人员推进了试验的第二阶段，他们将评估根据肺癌患者在两个周期的pembrolizumab治疗后的ctDNA反应定制治疗的潜在临床益处。ctDNA反应将用于识别疾病进展高风险的肺癌患者，随后将随机分配到pembrolizumab和化疗的治疗强化组与继续使用pembrolizumab。

“癌症研究所（CRI）很高兴投资这项临床试验的第二阶段，”CRI Anna-Maria Kellen临床加速器董事总经理Jay Campbell说。

“这是一项注册研究，这意味着如果研究达到其主要终点，BR.36研究中使用的ctDNA检测方法可能会获得批准。这可能导致液体活检的分子评估成为评估一线非小细胞肺癌患者是否对癌症免疫疗法有反应的标准手段，与传统的放射学反应评估相比。

加拿大癌症试验小组主任Janet Dancey博士表示：“ctDNA有可能提高我们向患者提供最佳治疗方案建议的能力。在确定治疗变化或保证患者应继续当前治疗方面，它可能比传统影像学检查更好。我们的初步研究表明了有希望的结果，我们将继续进行更大规模的试验，以清楚地显示ctDNA监测是否根据治疗建议提供了有用的信息。