这400万人有救了！“双管齐下”治疗特定结直肠癌

针对PIK3CA基因特定部分突变的结肠癌，将药物Apelisib和Tazemostat结合起来使用，靶向于这两条突变信号通路能够起到有效作用。
 近期在《Nature Communications》上发表了一项新研究，文章讲述了研究人员发现，当联合使用两种癌症药物时，可有效治疗一种特定类型的结直肠癌。
 
 
  

美国每年约有25000名结肠癌患者，而该研究中的特定类型的结直肠癌正是其中约占15%的PIK3CA基因特定部分突变的结肠癌。 凯斯西储的研究团队发现，将药物Apelisib和Tazemostat结合起来使用，靶向于这两条突变信号通路能够起到有效作用。

 基于这一发现，使用该药物组合治疗这种类型的结直肠癌的临床试验预计将在今年晚些时候开始在人类患者身上进行。

 “药物组合的疗效最终是需要在癌症患者身上进行测试的。” Zhenghe Wang教授说。“我们正在积极寻求有这种基因突变的肿瘤患者来进行1期临床试验，临床试验会由肿瘤学家 David Bajor博士领导。”
 
 
 关于Apelisib

 Apelisib的中文译名为阿培利司，在2019年5月经美国FDA批准上市，用于治疗乳腺癌的创新药。在NCCN推荐中，该药可与氟维司群联合使用，可用于治疗雌激素受体（HR）阳性、HER-2阴性、存在PIK3CA基因突变、发生在绝经后妇女及男性的晚期或转移的乳腺癌患者。

  
 
 关于PIK3CA突变

 结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因，根据美国国家癌症研究所的预测数据，2022年将有多达15.1万例新发结直肠癌病例被确诊。

 而在这些结直肠癌的患者中，约15%-20%的结直肠癌（CRC）有4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3激酶活化突变，也就是我们说的PIK3CA突变。
 
 4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3激酶（PIK3）是PI3K/AKT1/MTOR三个通路中的关键激酶之一，在多种实体肿瘤的生长、增殖中都发挥着重要的作用，结直肠癌就是其中一种实体肿瘤，因此，PIK3CA成为了结直肠癌最常见的突变基因之一。

 PIK3CA突变约有五分之四发生在螺旋区（exon9）和激酶区（exon20），因此这两个区域是研究的热点区域。PIK3CA基因突变会引起下游激酶PI3K处于激活的状态，可增强细胞内的信号传导，引发整个信号传导通路紊乱，从而导致一系列疾病的发生，比如癌症、自身免疫性疾病、神经病变、造血系统疾病等。

 有许多研究人员表明，PIK3CA在大约30%的结直肠癌和20%的所有人类癌症中发生突变，比如肺癌、乳腺癌等。

  
 
 
 
 
“双管齐下”的药物治疗选择将成为最有效的治疗

 全球每年有400万肿瘤患者中有PIK3CA突变

 “PIK3CA突变在40种肿瘤类型中被发现，估计全球每年有400万肿瘤患者中有PIK3CA突变。”Wang教授说。“目前还没有针对PIK3CA突变结直肠癌的靶向治疗，我们的研究可能会带来新的疗法选择。”

 科学家们想靶向发生在螺旋区中的PIK3CA突变，根据Wang教授的说法，螺旋区是突变的热点。研究小组假设螺旋区的PIK3CA突变及其两个相关通路可以持有解决方案。

 “PIK3CA肿瘤细胞突变有两种不同的途径，而且都必须通过化学方法抑制，这就是两药联合疗法发挥作用的地方。”Wang教授说。

 通过在研究模型中研究结直肠肿瘤细胞，科学家们能够确定这种Tazemostat和Apelisib“双管齐下”的药物治疗选择将是最有效的。数据显示，当只用一种药物治疗时，小鼠模型中的癌症肿瘤继续生长，但当用双药组合治疗时，肿瘤会缩小。

PI3K抑制剂有哪些？
 
 我们了解到约有30%的乳腺癌患者、25%的子宫内膜癌患者、10%的卵巢癌患者、5%的肺癌患者以及15%-20%的结直肠癌患者存在PIK3CA基因突变，因此，对于多种癌症的治疗PI3K抑制剂一直是许多癌症患者期望的药物。

 但目前仅有三款药物属于PI3K抑制剂：

 1、Apelisib我们已经在前面介绍过的Apelisib就是一款PI3K抑制剂，其主要针对的是乳腺癌。
 2、IdelalisibIdelalisib主要针对的疾病是慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）。
 3、UmbralisibUmbralisib也是针对血液系统肿瘤的药物，主要是边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤两个。这是一款今年2月份刚在FDA获批上市的新药。

  
 
 
 
 PIK3CA突变在结直肠癌中的潜在价值

 虽然对于有PIK3CA突变的结直肠癌患者的治疗方法还在研究中，但PIK3CA突变在结直肠癌中的其他潜在价值也在被发掘中。

 我国学者研究发现PIK3CA突变与结直肠癌患者并无明显的生存预后作用。此外，还发现PIK3CA突变或许可帮助临床医生预测结直肠癌患者的化疗结果。

 研究人员发现，携带PIK3CA突变的结直肠癌患者对一线化疗药物的应答情况，要比没有携带PIK3CA基因突变的患者更差。同样的，对于其他的实体瘤也存在该情况，且PIK3CA突变的肿瘤细胞对一线化疗药物的敏感性也差。

 研究发现，PIK3CA突变可诱导PI3K/Akt信号途径被激活，其可促进结直肠癌干细胞存活和增殖的能力，因此可导致细胞抵抗化疗药物，导致患者采用一线化疗药物时出现疗效差的情况。
 

结直肠癌的其他新免疫疗法
 
 除了手术、放疗、化疗等传统治疗方法，结直肠癌的免疫疗法在近几十年间研究有较多新结果，获批了多款免疫药物，比如抗PD-1疗法的Opdivo、Keytruda，抗CTLA-4疗法的Yervoy等。

 抗PD-1疗法Opdivo联合抗CTLA-4疗法Yervoy的双免疫疗法用于治疗既往接受氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后病情进展、dMMR或MSI-H转移性结直肠癌成人及12岁及以上儿科患者。

 此外，还有研究指出，对于没有经过治疗的结直肠癌患者，采用这种双免疫疗法作为一线治疗方案，可以将有效率从60%提高至69%，完全缓解率从7%提升至13%，提升将近一倍。

 Opdivo用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，有研究结果显示，Opdivo可以显著提高结直肠癌患者的治疗有效率。

 Keytruda作为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌患者的一线疗法，这在美国和日本都已经获批。有研究显示，Keytruda能显著改善结直肠癌患者的预后，将无进展生存期从8.2个月延长至16.5个月，延长了一倍的时间，且可降低40%的疾病进展或死亡风险。

 免疫治疗在结直肠癌治疗上有重要意义，无论是作为一线治疗方案还是针对标准方案治疗无效的结直肠癌患者，免疫治疗都能表现出良好的效果。当然，随着科技的进步，研究人员对更新、更好、更有效的治疗方案的探索也不会停止。
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