Nature重磅！免疫学大牛破解CAR-T疗法缺陷！这类蛋白是关键！

在过去的一年中，全球肿瘤免疫治疗市场，药物研发项目激增了67%（2031→3394）。而在所有类别的免疫疗法中，细胞疗法增幅最大，达到了113%！细胞疗法已经成为癌症免疫疗法的第一大类，占所有免疫疗法的25%，而CAR-T细胞疗法当之无愧为其中的半壁江山！

不同类型细胞疗法的数量

简而言之，CAR-T细胞疗法就是将患者自身的T细胞移出体外，然后经过基因改造使其能够更好地识别癌细胞，然后将这些细胞回输到患者体内，发挥免疫作用并最终摧毁癌细胞。CAR-T细胞疗法已经拯救了许多血液肿瘤患者的生命，但是这种疗法存在一个巨大缺陷：由于存在T细胞衰竭的现象，进入实体瘤的T细胞无法完全消灭癌细胞。

T细胞也需要“长生不老药”？

来自美国拉霍拉免疫学研究所（LJI）科学家们找到了能够抵抗T细胞衰竭，并且使CAR-T细胞疗法更加有效的方法。他们在一项最新研究中发现，一类名为Nr4a转录因子的蛋白质家族，在调节T细胞衰竭相关基因上具有非常突出的作用。

在肿瘤小鼠模型中，科学家们证明，在缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞的治疗下，小鼠体内肿瘤不仅更小，而且生存率明显改善！这项研究于2月27日最新发表在著名学术期刊《自然》上。

为T细胞“寻药”的科学家是？

带领这项研究的是美国拉霍拉免疫学研究所（LJI）的Anjana Rao教授，提起她可能许多科研工作者并不陌生，虽然其貌不扬，但是身为美国科学院院士，Anjana Rao教授早已经在免疫研究领域功成名就，并且在表观遗传领域也取得了许多傲人的成绩。

2009年，当时在哈佛医学院的Anjana Rao教授首先在《科学》杂志报导了Tet1可将DNA上的甲基5mC氧化为5hmC，成为第一个发表DNA去甲基化酶的科学家。

Anjana Rao教授

揭秘T细胞衰竭，竟源于一个猜想？！

Anjana Rao教授在她先前的研究中发现，另外一类名为NFAT的转录因子家族，能在T细胞进入实体肿瘤的时候开启这些免疫细胞的Nr4a蛋白。在2017年，Anjana Rao博士通过与其他科学家合作，检测了肿瘤小鼠模型中T细胞衰竭的标志物。他们的分析结果表明，NFAT和Nr4a蛋白能够引起T细胞的衰竭。

在Anjana Rao教授既往研究的基础上，研究团队继续探索。他们发现，在面临慢性病毒感染的情况下，T细胞中Nr4a转录因子的水平会出现升高。

这个场景……仿佛似曾相识？这不就如同T细胞长时间暴露于肿瘤抗原一样嘛！T细胞经受了病毒抗原的长期刺激，随着时间的推移，这种刺激导致了T细胞的耗竭与失效。

于是，研究人员模拟肿瘤患者中CAR-T细胞疗法的过程，对他们的猜想进行验证。他们利用基因学的方法改造T细胞，使得这些T细胞能够像CAR-T细胞一样攻击肿瘤细胞，随后将这些CAR-T细胞转移至注射有肿瘤细胞的小鼠体内。实验组小鼠的CAR-T细胞Nr4a家族基因被敲除，对照组小鼠保留了Nr4a蛋白家族。

实验验证了他们的猜想，Nr4a转录因子的确在调节T细胞衰竭中发挥着关键的作用。绝大多数接受Nr4a缺失CAR-T细胞治疗的小鼠存活，并且肿瘤缩小。在90天的实验过程中，小鼠的肿瘤一直维持在较小的水平。而与此对照，几乎所有接受正常CAR-T细胞疗法（存在Nr4a转录因子）的肿瘤小鼠在35天内均死亡。

亲眼验证转录因子在T细胞衰竭中的确发挥着强大的作用，这无疑是非常鼓舞人心的。了解NFAT和Nr4a转录因子的作用，不仅有助于解决免疫治疗中的一些谜团，并且为癌症领域的研究人员设计出更好的治疗方法提供了有效的靶标。

专家强调，这项研究不仅更加深入的阐明了T细胞的作用机制，而且为解决CAT-T细胞疗法中的T细胞衰竭这个难题带来了曙光。虽然目前这项发现距离临床应用还有一段路要走，但是每增加一点深入的了解都可能为癌症免疫疗法带来难以想象的益处。

研究人员表示，未来他们将继续研究其他转录因子在T细胞衰竭中的作用，特别是那些直接受到NFAT和Nr4a影响的转录因子。 

参考资料

NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours

https://doi.org/10.1038/s41586-019-0985-x

文章转自：医世象