高效、高选择性的CDK9抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤

高效、高选择性的CDK9抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤

为了逃避细胞周期控制，恶性细胞依靠选定蛋白质的快速表达来减轻由癌症治疗和不受控制的过度增殖造成的损伤引起的促凋亡信号。细胞周期蛋白依赖性激酶 9（CDK9） 依赖性信号转导诱导下游癌基因的转录，促进肿瘤生长，尤其是在过度增殖的“癌基因成瘾”癌症中，例如人类血液系统恶性肿瘤 （HHM）。

在Oncotarget上发表的一项题为“GFH009（一种用于治疗血液系统恶性肿瘤的有效且高选择性的CDK9抑制剂）抗肿瘤作用的药效学和机制基础”的新研究中，来自GenFleet Therapeutics Inc.和Sellas Life Sciences Group的研究人员旨在总结GFH009作用机制（MOA）的当前知识，并解释其强大的抗癌活性。

研究人员表示：“了解GFH009的MOA可以提供更优化的临床开发路径，因为有可能在血液系统恶性肿瘤患者中产生有意义的益处。

GFH009 是一种有效的、高选择性的 CDK9 小分子抑制剂，在各种 HHM 衍生的细胞系中显示出抗增殖活性，在测试的 7/10 系中诱导 IC50 值低于 0.2 μM 的细胞凋亡。与对照组相比，GFH009在所有剂量下抑制肿瘤生长，并以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。

每周两次以10 mg/kg的剂量注射马来酸GFH009可显著延长MV-4-11异种移植物啮齿动物的存活时间，同时其体重保持稳定。在体外和体内暴露后，MCL-1和c-MYC蛋白表达明显降低。通过快速的“开关”CDK9抑制，GFH009对由关键细胞存活信号的动态剥夺触发的HHM临床前模型发挥促凋亡作用。

研究人员声称：“我们的研究结果从机制上将CDK9确定为各种HHMs中的可靶向脆弱性，并且与先前显示的GFH009相对于其他CDK9抑制剂的优越激酶组选择性一起，有力地支持了目前正在进行的急性髓系白血病和其他HHMs的临床研究的基本原理。