抗组胺药可以通过增强T细胞活化来影响免疫治疗反应

抗组胺药可以通过增强T细胞活化来影响免疫治疗反应

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究发现，使用抗组胺药（一种常用的过敏药物）治疗与改善对免疫检查点抑制剂的反应有关。临床前研究表明，组胺受体H1（HRH1）在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中起作用，以抑制肿瘤微环境中的T细胞活化。研究结果发表在《癌细胞》杂志上。

如果在前瞻性临床试验中复制，数据表明靶向HRH1可能作为一种治疗方法与检查点阻断相结合，以克服免疫治疗耐药性并改善结局，特别是对于已有过敏或高血浆组胺水平的患者。

"在寻找可能影响免疫疗法反应的因素时，我们惊讶地发现抗组胺药是过敏反应的介质，与患者结果的显着改善有关，"该研究的共同负责人Yi Xiao博士说，他是分子与细胞肿瘤学的讲师。"仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1可以促进癌细胞免疫逃避和对免疫疗法的抵抗力。

与改善免疫治疗结局相关的抗组胺药

免疫检查点抑制剂是一种免疫疗法，通过阻断调节T细胞活性的某些检查点蛋白起作用，释放T细胞以产生抗肿瘤反应并消除癌细胞。检查点阻断为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都同样受益。因此，人们希望更好地了解导致免疫治疗敏感性或耐药性的因素。

这项研究始于研究人员调查其他常用药物是否可能影响对检查点抑制剂的反应。他们对接受免疫检查点抑制剂治疗的MD安德森患者的临床数据进行了回顾性分析。

在黑色素瘤或肺癌患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药与显著改善的生存结局相关。乳腺癌或结肠癌患者也表现出类似的趋势，尽管由于样本量相对较小，数据未达到统计学意义。

使用癌症基因组图谱和其他公开的患者癌症数据，研究小组还发现，肿瘤中HRH1的高表达与T细胞功能障碍的标志物，对检查点抑制剂的反应不佳以及较差的生存结果相关。

组胺受体在肿瘤微环境中起作用以抑制T细胞活化

根据观察到的相关性，研究人员试图澄清HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能贡献。

他们发现这两种蛋白质在肿瘤微环境中都升高了，但它们似乎不是来自同一来源。HRH1不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中某些类型的TAM中高度表达，称为M2样巨噬细胞，有助于免疫抑制。相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源。

在临床前模型中，阻断巨噬细胞上的HRH1（通过遗传敲除或抗组胺药治疗）降低了TAM的免疫抑制活性，导致T细胞活化增加和肿瘤生长抑制。

为了了解TAM中的HRH1如何影响T细胞活性，研究人员研究了巨噬细胞上的其他调节受体。阻断HRH1活性降低了VISTA的膜定位，VISTA是一种已知抑制T细胞活化的抑制性受体。此外，阻断HRH1引起基因表达的广泛变化，导致从M2样特征转变为与M1样巨噬细胞一致的更促炎状态。

机制数据表明，HRH1在TAM中起作用，驱动细胞走向免疫抑制性M2样状态，并增加抑制性检查点VISTA的膜表达，最终导致功能失调的T细胞和抑制的抗肿瘤反应。

针对HRH1增强临床前模型中的检查点阻断响应

在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，将抗组胺药与检查点阻断相结合可增强治疗效果，并且比单独使用检查点阻断可延长生存期。此外，抗组胺药在临床前模型中达到了与抗VISTA抗体治疗相似的反应，目前正在临床试验中进行评估。

此外，研究人员使用过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响。诱导过敏后，组胺水平和肿瘤生长相对于对照组增加。然而，这些影响可以通过抗组胺药治疗逆转。

同样，研究人员证明了癌症患者的血浆组胺水平与对免疫检查点抑制剂的反应之间存在相关性。这些发现表明，升高的组胺水平，无论是由于过敏还是癌细胞的产生，都可能有助于抑制抗肿瘤反应。

"我们的临床前研究结果表明，抗组胺药有可能增强对免疫疗法的反应，特别是在血液中组胺含量高的人中，"通讯作者Dihua Yu博士说，医学博士，博士，分子与细胞肿瘤学的临时主席。"还有更多的工作要做，但我们很高兴继续探索抗组胺药的可能治疗应用，这提供了一种廉价的方法，副作用最小。

展望未来，该团队正在努力设计前瞻性临床试验，以评估抗组胺药和检查点抑制剂在癌症患者中的组合。