西妥昔单抗对BRAF+转移性结直肠癌没有预期的疗效

西妥昔单抗对BRAF+转移性结直肠癌没有预期的疗效

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的2期火-4.5研究(NCT04034459)的研究结果，西妥昔单抗(Erbitux)联合氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)在先前未经治疗的BRAF v600e突变性转移性结直肠癌(CRC)患者中获得的缓解率低于贝伐单抗(Avastin)和FOLFOXIRI。

在按照方案治疗的患者中，西妥昔单抗组的总缓解率(ORR)为50.8%，明显低于预期的82.5%或更高，而贝伐单抗组的总缓解率为66.7%，超过了预先设定的60%。因此，该试验没有达到西妥昔单抗的主要优势终点。在调整性别、年龄和ECOG表现状态后，这种非优势仍然不变。

西妥昔单抗组的疾病控制率(DCR)为83.1%，而贝伐单抗组为90%。西妥昔单抗和贝伐单抗的中位总生存期(OS)分别为12.9个月和17.1个月;然而，总体事件发生率为64.5% 。研究人员还报道，根据单变量测试，贝伐单抗的优势在65岁以上的患者和肝转移患者中更为明显。

在纳入完整分析集的患者中，西妥昔单抗也不如贝伐单抗。西妥昔单抗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月，贝伐单抗组为10.7个月。

研究人员写道:“据我们所知，FIRE-4.5是首个调查BRAF v600e突变转移性结直肠癌一线治疗的随机前瞻性研究。”“关于在使用贝伐单抗治疗的brf突变队列中获得的结果，需要指出的是，在FIRE-4.5[研究]的35名患者中，FOLFOXIRI[和]贝伐单抗诱导了迄今为止报道的最长的中位PFS。”

开放标签FIRE-4.5研究纳入了2016年11月至2020年12月期间入组的109例患者，其中107例纳入完整分析集，89例根据方案进行治疗。所有入组患者被随机分配到西妥昔单抗组或贝伐单抗组。治疗的中位持续时间分别为17.4周和22周。

在所有亚组中，患者的中位年龄范围为62岁至64岁，所有组中有少数患者年龄大于65岁。大多数患者的ECOG表现状态为0，右侧疾病，但在接受西妥昔单抗方案的符合方案的人群中，52.5%的患者患有左侧疾病。

对照方案每14天给药1次，48小时内给药贝伐单抗5 mg/kg，伊立替康150 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，氟尿嘧啶3000 mg/m2。除了使用西妥昔单抗代替贝伐单抗外，实验方案相同。西妥昔单抗的起始剂量为400 mg/m2，随后为250 mg/m2，每周1次。双臂最多接受12个周期。

试验的主要终点是按照RECIST v1.1标准的ORR。次要终点包括DCR、安全性、PFS和二次切除率。

在西妥昔单抗组中，66.7%的患者患有任何级别的皮肤病，18.1%的患者患有3级或更高级别的皮肤病。在西妥昔单抗组和贝伐单抗组中，3级或以上的血栓栓塞事件分别影响5.6%和5.7%的患者，中性粒细胞减少症分别影响26.4%和34.3%。西妥昔单抗组发生4例不良反应死亡，其中3例与肿瘤相关，1例与治疗相关。

在研究者指出的局限性中，本研究中的患者既没有被排除，也没有根据微卫星不稳定性或DNA错配修复状态进行分层。这些数据也受到潜在的混杂因素的影响，如研究后的治疗，而且试验的小规模可能在基线标准上产生了相关的不平衡。

研究人员总结道:“与西妥昔单抗组相比，FOLFOXIRI加贝伐单抗组的PFS明显更长，ORR更高，OS更长。”“因此，基于贝伐单抗的化疗，根据治疗目标和患者耐受性，双药或三联药仍然是BRAF v600e突变转移性结直肠癌患者首选的一线治疗方法。”