阻断肿瘤免疫代谢检查点，让肿瘤细胞无处藏身｜Science

肿瘤的代谢具有特殊性，创造了一种缺氧、酸性、营养缺乏的肿瘤微环境，不但抑制了免疫细胞的功能，还阻碍了免疫疗法的治疗效果。于是，改变肿瘤微环境成为肿瘤治疗的一个研究方向。

2019年11月7日，Science 刊登了一篇从肿瘤代谢水平上破坏肿瘤微环境、激活T细胞、增强免疫检查点抑制剂治疗效果的研究。

（图片来源于Science 官网）

该研究具有以下4个亮点：

1. 发现了肿瘤细胞与效应T细胞的代谢存在较大的差异，而造成这种差异的基础就是谷氨酰胺代谢（免疫代谢检查点）。

2. 改造了谷氨酰胺抑制剂（DON）的结构，制备其前体药物JHU083，降低了药物毒副作用。

3. 证实了JHU083治疗肿瘤有效，不但能够破坏肿瘤微环境，还能激活效应T细胞。

4. 探索了JHU083联合免疫检查点抑制剂的治疗效果，得到了令人振奋的结果，CM38小鼠模型缓解率达到接近100%。

肿瘤微环境的形成与哪些途径相关？

研究发现，肿瘤细胞具有惊人的合成代谢和能量需求，并利用其独特的代谢途径促进肿瘤生长和生存，这一过程除了依赖糖酵解途径以外，还与谷氨酰胺代谢密切相关，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下生成谷氨酸，随后谷氨酸转化为α-酮戊二酸，进入三羧酸（TCA）循环，对合成代谢起到重要的作用。

图1 细胞代谢增殖过程

如果抑制与谷氨酰胺代谢相关的酶，是否能够破坏肿瘤微环境呢？

前期研究发现，抑制单一谷氨酰胺酶，肿瘤很容易绕过这个靶点，产生耐药性；多项临床研究发现，抑制多种与谷氨酰胺代谢相关的酶，能够有效抑制肿瘤细胞的活性、增殖和细胞周期的进展，但因产生不可接受的毒副作用，尤其是对于胃肠道的毒副作用，使得谷氨酰胺酶抑制剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）未被应用于临床。

改造DON的结构，结果会不会不一样呢？

来自约翰霍普金斯大学彭博——金梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学医学院药物研究所的Leone RD等研究者对DON进行了结构改造，开发了其前体药物JHU083，该药被设计为在循环系统中呈惰性（不释放DON），而在肿瘤微环境中被酶促裂解后释放DON，发挥抗肿瘤活性，从而降低了DON药物的毒副作用。

研究者通过系列的体内、体外研究发现，JHU083能够阻断谷氨酰胺代谢，通过三羧酸循环、糖酵解、戊糖磷酸途径（PPP）等抑制葡萄糖的代谢，破坏氧化还原稳态，改善了肿瘤组织的缺氧状态、酸性环境以及营养缺乏的状况，即：破坏了肿瘤微环境，使肿瘤细胞“无处藏身”。

此外，研究者发现，JHU083能够激活T细胞，而且这种激活并不依赖肿瘤的刺激（即：在无瘤条件下亦能激活T细胞），提示JHU083具有激活免疫系统功能的作用。

同样是阻断谷氨酰胺代谢，为什么癌细胞被抑制而T细胞被激活呢？

研究者通过进一步研究发现，效应T细胞与肿瘤细胞的代谢可塑性存在很大的差异。效应T细胞的代谢可塑性较好，当谷氨酰胺代谢被抑制时，效应T细胞发起代谢调节，通过上调氧化磷酸化（OXPHOS）水平维持氧化还原稳态和能量平衡；通过上调丙酮酸羧化酶补充葡萄糖，从而消除了谷氨酰胺代谢抑制对T细胞的抑制作用。

图2 阻断谷氨酰胺代谢对效应T细胞的影响

而肿瘤细胞的代谢可塑性可没有效应T细胞那么好，当谷氨酰胺代谢被抑制时，肿瘤细胞中的AMP/ATP比值上升，c-Myc表达水平下降，导致糖酵解途径被抑制，肿瘤细胞不能够依赖瓦博格效应、戊糖磷酸途径和三羧酸循环维持活性，故而肿瘤生长受到抑制，肿瘤微环境遭到破坏。

图3 阻断谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞的影响

JHU083既然能够破坏肿瘤微环境，那么与免疫检查点抑制剂联用效果会不会更好呢？

研究人员对JHU083与PD-1抑制剂联合治疗的给药顺序及治疗效果进行了探索，结果发现，同时给药的治疗效果要优于序贯给药；与PD-1单药治疗相比，联合治疗能够显著改善抗肿瘤效果：MC38小鼠模型的完全缓解率接近100%。

图4 经JHU083与PD-1抑制剂联合治疗后MC38小鼠的肿瘤生长曲线（左）及生存曲线（右）

该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的治疗思路——阻断谷氨酰胺代谢（免疫代谢检查点），为肿瘤患者带来新的治疗希望，未来可期。

缩略词

TCA Cycle：tricarboxylic acidcycle 三羧酸循环

DON：6-Diazo-5-oxo-L-norleucine 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸

PPP：pentose phosphate pathway 戊糖磷酸途径

OXPHOS：oxidative phosphorylation 氧化磷酸化 

参考文献

[1] Robert D. Leone, Liang Zhao, Judson M. Englert,et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science. 2019.