免疫治疗联合放射治疗

免疫治疗联合放射治疗

放射疗法（RT）是不同类型恶性肿瘤的根治性或姑息性的治疗方式。除了控制肿瘤生长和促进免疫原性细胞死亡外，RT还可以在全身和肿瘤微环境中调节免疫应答。例如，有一种临床现象叫远位效应，是指对某部位肿瘤进行局部放射后未照射的远处肿瘤部位发生的肿瘤退缩反应，是RT诱导免疫调节的结果。在新型肿瘤免疫治疗时代，放疗联合免疫检查点抑制剂可产生的潜在协同效应已备受研究人员关注。

虽然历来认为免疫抑制是由于骨髓抑制导致的，但已经证明放疗可通过多种机制调节免疫反应（Barker等，2015）。放疗可通过释放趋化因子将细胞毒性T细胞募集到肿瘤微环境通过上调关键细胞表面分子（包括抗原提呈机制）来增强T细胞识别肿瘤；增强T细胞活化的启动；上调肿瘤微环境中的pd-L1表达；改变免疫抑制性肿瘤微环境，利于T细胞浸润等。在小鼠乳腺癌模型中，放疗联合抗CTLA-4抗体治疗可延迟肿瘤生长，减少转移，提高生存率。在NSCLC小鼠模型中，放疗联合抗PD-1药物诱导的肿瘤反应显著且持久。

尽管支持放疗联合免疫检查点抑制剂作为常规临床应用的数据仍然有限，但该联合治疗正在研究中。对接受放疗联合伊匹单抗治疗黑色素瘤患者的研究发现，联合治疗并没有增加免疫相关不良反应风险，但也没有观察到生存获益。再次分析KEYNOTE001的I期临床研究发现放疗后接受派姆单抗治疗的NSCLC患者的生存率高于那些派姆单抗治疗前未接受过放疗的患者，这表明放疗联合免疫治疗有潜在治疗作用。

度伐单抗是一种抗PD-L1抗体，最近在PACIFIC的HI期随机临床试验中，对明确接受放、化疗的皿期非小细胞肺癌患者进行了度伐单抗临床试验。共713名患者未按PD-L1的表达情况，而是按2：1的比例随机分为度伐单抗组和安慰剂组。与安慰剂组相比，度伐单抗组无进展中位生存期显著延长。度伐单抗组的12个月无进展生存率为55.9%,而安慰剂组12个月无进展生存率为35.5%。尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但为了制订优化的组合策略，仍需要进行进一步的研究以阐明放疗、化疗及免疫疗法相互作用的机制。为了评估放疗联合免疫治疗的疗效，目前包括转移性胃肠道恶性肿瘤（NCT02830594）和转移性乳腺癌的临床试验（NCT02730130）在内的多项临床试验正在进行中。

目前肿瘤免疫治疗的临床前研究和临床研究重心在于通过两种主法调节宿主免疫反应一增加免疫系统的肿瘤杀伤能力（例如通过免疫检查点抑制剂增强T细胞功能）和抑制促肿瘤的免疫进程。最近,免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了前所未有的成功,这使肿瘤学和肿瘤研究领域再次焕发活力.但考虑到免疫检查点抑制剂不能使大多数肿瘤患者临床获益,因此制订协同有效提高应答的方案至关瓶要•“化疗、放疗和杷向治疗已被证明可调节宿主的免疫系统，使其更有利于促进免疫检查点抑制剂增强T细胞抗肿瘤活性。尽管临床研究表明这些联合治疗有一定的前景,但还需要进一步研究，以阐明确切的免疫调节机制，及制订联合方案、确定用药剂量和明确时间安排等治疗策略。