问药｜乳腺癌总缓解率翻倍、死亡风险降低35%，首款PI3K抑制剂获FDA批准

本期概要

2019年5月24日，Alpelisib（别名：BYL719，商品名：PIQRAY®）与氟维司琼（Fulvestrant）联合疗法获FDA批准，用于经基于内分泌的治疗方案治疗后疾病进展的携带PIK3CA突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者，成为首个专治PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗法。

与此同时，FDA批准了伴随诊断试剂盒Therascreen®，通过检测患者肿瘤组织样本或来自血浆样本的循环肿瘤DNA（ctDNA）中是否有PIK3CA突变，来确定患者是否携带PIK3CA突变。

1 HR+/HER2-乳腺癌的发病情况及治疗现状

HR+/HER2-乳腺癌占乳腺癌的70%以上。内分泌治疗或内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，然而获得性耐药是基于内分泌治疗方案的瓶颈，亟需新的治疗选择以提高对内分泌治疗耐药患者的生存率和生活质量。

2 PIK3CA突变与内分泌治疗抵抗相关

研究发现，PIK3CA突变与肿瘤生长、内分泌治疗抵抗和整体的预后不良相关，约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变。

那么抑制PIK3CA突变，是否能够克服HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗抵抗呢？

3 首款PI3K抑制剂获FDA批准

前期研究发现，PIK3CA 突变的癌症对Alpelisib治疗敏感。

Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，能够抑制PI3Kα（PIK3CA）活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与Fulvestrant联合应用具有协同的抗肿瘤活性。

2019年5月24日，Alpelisib与Fulvestrant联合疗法获FDA批准，成为首个治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗法。

4 本次FDA审批依据

本次FDA审批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、3期、多中心临床试验，共纳入374例确诊为携带PIK3CA突变的患者，随机分为两组：169例患者接受Alpelisib+Fulvestrant治疗（以下简称联合给药组），172例患者接受安慰剂+Fulvestrant治疗（以下简称对照组）。

结果发现，联合给药组的中位无进展生存期较对照组显著延长（11.0个月 vs 5.7个月，HR 0.65，95%CI 0.5-0.85，P＜0.001），总缓解率较安慰剂组显著提高（35.7% vs 16.2%）。该研究结果已于2019年5月16日登NEJM。

The basis of FDA approval. 图/NEJM官网

5 推荐给药剂量

Alpelisib的推荐给药剂量为：300mg，口服，每天一次，随餐服用。

Fulvestrant的推荐给药剂量为：500mg，肌内注射，28天为一个给药周期，第一个给药周期的第1天和第15天分别给药一次，之后每个周期的第1天给药一次。

6 常见不良反应

最常见的不良反应（≥20%）为：血糖升高、肌酐增加、腹泻、皮疹、淋巴细胞计数降低、谷氨酰转肽酶升高、恶心、谷丙转氨酶升高、疲劳、血红蛋白减少、脂肪酶升高、食欲减退、口腔炎、呕吐、体重减轻、血钙降低、血糖下降、活化部分凝血活酶时间延长, 脱发。

结  语

本次FDA批准为经内分泌治疗后耐药的携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者提供了首款治疗方案。

同时也使得Alpelisib成为入选“实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目”的首个获批新药，希望未来有更多的新药或新适应症能够通过RTOR试点项目尽早的获批，让患者能够快速获得更多可及的救命药。

实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目

RTOR试点项目是由美国肿瘤卓越中心开展的，旨在探索更高效的审评流程，使患者能够尽快获得安全、有效的治疗方法。

缩略词

HR：hormone receptor 激素受体

HER：human epidermal growth factor receptor 2 人表皮生长因子受体-2

PIK3CA：phosphatidylinositol-3-kinasecatalytic subunit alpha 磷脂酰肌醇-3激酶催化亚基α

PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase 磷脂酰肌醇-3激酶

ctDNA：circulating tumor DNA 循环肿瘤DNA

RTOR：Real-TimeOncology Review 实时肿瘤学审评

参考文献

FabriceAndré, Eva Ciruelos, Gabor Rubovszky, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated,Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-1940.