研究人员发现了对标准疗法耐药的乳腺癌的新靶点

研究人员发现了对标准疗法耐药的乳腺癌的新靶点

MUSC Hollings癌症中心的研究人员认为，一些已经获得FDA批准或目前正在临床试验中的药物可以重新用于某些癌症对标准疗法产生耐药性的乳腺癌患者。

生物化学和分子生物学系教授兼SmartState捐赠主席Ozgur Sahin博士领导了这项研究，该研究于2月<>日发表在《自然通讯》上。

该研究最初是对药物他莫昔芬的癌症耐药性的调查，但随着研究问题导致新的途径，包括其他激素疗法和CDK4 / 6抑制剂，该研究范围扩大。

其结果是对某些广泛使用的疗法起作用的原因进行了新的解释，并且通过更好地了解这些常见疗法的实际功能，研究人员可以制定新的疗法，以便在它们停止工作时做出反应。

美国癌症协会（American Cancer Society）校外发现科学高级副总裁Christina Annunziata博士称赞了这项工作。

“美国癌症协会很自豪能够支持Sahin博士的研究，以克服ER阳性乳腺癌的治疗耐药性。这项研究强调了他理解转移性复发潜在耐药分子机制的新方法;因此，他的研究有助于推进我们的使命，确保每个人都有机会预防、检测、治疗和生存癌症，“她说。

Sahin专注于雌激素受体阳性或ER阳性乳腺癌。ER阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的75%，利用雌激素生长。患有ER阳性乳腺癌的女性可以在手术后使用激素疗法来防止癌症复发，或者，如果癌症已经扩散，她们可能会使用它来减缓或阻止其扩散。CDK4/6抑制剂是阻止癌细胞增殖的靶向治疗，可以与激素治疗同时或之后使用，具体取决于具体诊断。

然而，一些患者可能会发现他们的癌症对激素治疗和 CDK4/6 抑制剂产生耐药性。

“在这项研究中，我们想做的是确定这些疗法如何起作用的最初问题，以及为什么当患者产生耐药性时它们不起作用。第三件事是——我们如何让它们再次发挥作用？沙欣说。

抗癌药物根据其作用方式大致分为两类。细胞毒性药物可杀死癌细胞，细胞抑制剂可减缓或阻止癌症生长。

激素疗法被归类为细胞抑制疗法，因为它阻断雌激素受体，但Sahin说，他的团队发现了一种新的机制，激素疗法（也称为内分泌疗法）正在发挥作用。

“我们在这里展示的是，它们实际上像化疗药物一样诱导DNA损伤，”他说。“这非常令人惊讶和耐人寻味，因为我们发现这些内分泌疗法和CDK4 / 6抑制剂通过抑制同源重组来诱导DNA损伤，导致毒性PARP捕获和细胞死亡。重组是 DNA 片段被分解和重组以产生新组合的过程。PARP是参与DNA修复的关键蛋白质。

“由于PARP被困在染色质上，转录（将基因指令复制到信使RNA上以构建蛋白质的过程）不会发生。这超出了内分泌疗法对雌激素受体依赖性转录的已知阻断，“他解释说。

“我们表明这种情况正在发生，因为当我们给予标准护理疗法时，它们会诱导周期性AMP，”Sahin实验室的高级研究生，该论文的第一作者Ozge Saatci补充道。“这些是细胞中的第二信使。它们是小分子，它们有很多功能，但由于这些标准护理疗法会导致环状AMP的积累，因此它们会产生活性氧，从而导致DNA损伤。

Sahin补充说，当癌细胞对激素治疗产生抗药性时，实际发生的事情是癌症对雌激素生长的依赖性越来越低。相反，它转向其他分子，如表皮生长因子或EGF。

Sahin的研究小组表明，靶向表皮生长因子受体（EGFR）或磷酸二酯酶或使用PARP抑制剂将克服癌症对标准疗法的耐药性。

“这里最重要的是，这三种药物都有抑制剂，它们要么被FDA批准用于不同的癌症，要么正在其他非癌症疾病的临床试验中，”Sahin说。

例如，一种磷酸二酯酶4D抑制剂正在进行脆性X综合征的临床试验，脆性X综合征是一种遗传性疾病，会导致发育迟缓和智力障碍，特别是在男孩中。另一项临床试验正在测试PARP抑制剂与内分泌和CDK 4/6抑制剂的联合使用。然而，Sahin指出，该试验针对的是BRCA突变的患者，他的团队的研究表明，PARP抑制剂也可以用于没有BRCA突变的患者。