免疫治疗失败后，仍能达到59%的客观缓解率，泛癌临床试验正在招募

编者按

精准医疗的理念推动了以特定基因突变为靶点的靶向治疗的发展，厄达替尼是首个获FDA批准的治疗尿路上皮癌的FGFR抑制剂，获批依据的临床试验更新研究结果登权威期刊NEJM。此外，该药为泛FGFR抑制剂，临床前研究发现，该药对携带FGFR突变的多种癌症均具有治疗作用。关于该药治疗实体瘤、肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的2临床试验正在招募。

该临床试验的主要优势如下：

1、厄达替尼已获FDA批准，其安全性和有效性具有一定的保障；

2、获批的临床试验更新研究结果显示，经厄达替尼治疗患者的客观缓解率达40%，高于已报道的其他FGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂及化疗药物；

3、前期研究结果显示厄达替尼对多个癌症具有治疗作用。

厄达替尼/图片来源于网络

精准医疗时代的到来，使得癌症的治疗方案从“针对癌种”向“针对特定基因突变”转变，以关键活性基因突变为靶点的靶向疗法已成为多种癌症的标准治疗方案，2018年11月26日获FDA批准的针对NTRK基因融合实体瘤的靶向药拉罗替尼（通用名：Larotrectinib，别名：LOXO-101，商品名：Vitrakvi）可谓是泛癌靶向治疗的典型代表，但因NTRK基因融合在常见癌症中的发生率仅为0.1%-2%，适合接受治疗的患者并不多，临床上亟需开发以其他广泛存在于多种癌症中的基因融合或突变为靶点的治疗药物，使更多的患者获益。

FGFR信号通路引关注

研究发现，成纤细胞生长因子受体（FGFR）诱导的信号通路具有调节细胞增殖、存活、迁移和分化的作用。当FGFR发生突变或融合时，其诱导的信号通路则会发生改变，而这种改变参与了多种恶性肿瘤（诸如小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌等实体瘤，非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，以及骨肉瘤、尤文氏肉瘤等肉瘤）的病理生理学过程。

那么，是否可以通过抑制FGFR信号通路的改变来抑制肿瘤细胞的生存和增殖呢？

泛FGFR抑制剂厄达替尼获FDA批准

一项名为“BLC2001”的多中心、单臂、2期临床试验的积极研究结果，使得FDA于2019年4月12日加速批准了泛FGFR抑制剂厄达替尼（通用名：Erdafitinib，商品名BALVERSA），用于治疗伴有FGFR2或FGFR3易感基因突变的局部进展期或转移性尿路上皮癌。

获批临床试验的更新研究结果登NEJM

3个月后（即2019年7月25日），该临床试验的更新研究结果登NEJM，更新研究结果统计了99例患者的临床试验数据，结果显示：患者的客观缓解率达40%（其中完全缓解率为3%，部分缓解率为37%），而免疫治疗失败后接受厄达替尼治疗的患者的客观缓解率则更高，达59%；中位缓解持续时间为5.6个月（结果详见表1）。中位无进展生存期（PFS）达5.5个月（详见图1），中位总生存期（OS）达13.8个月（详见图2）。

图1 无进展生存期（PFS）/ Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

图2 总生存期（OS）/ Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

经厄达替尼治疗后，患者的客观缓解率达40%，高于已报道的其他FGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂及化疗药物的临床研究结果，如：已报道的其他FGFR抑制剂的1、2期临床研究结果显示，缓解率为0%-25%；免疫检查点抑制剂的1-3期临床研究结果显示，缓解率为13%-21%；化疗药物的历史数据则显示，缓解率约为10%。提示厄达替尼治疗尿路上皮癌的疗效可能优于其他FGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂及化疗药物。

前期研究结果显示厄达替尼对多种癌症治疗有效，临床试验正在招募

虽然FDA只批准了该药治疗尿路上皮癌，但临床前研究结果显示厄达替尼对多种癌症治疗均有效。此外，第一项在人体开展的1期临床试验研究结果也证实：厄达替尼对诸如乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胆管癌、头颈癌等多种晚期实体瘤患者具有治疗作用，安全性较好，且不会引起患者的QTc间期延长（通常药物引起QTc间期延长，会导致扭转型室性心动过速，进而威胁生命），患者对该药的耐受性也较好。

厄达替尼治疗尿路上皮癌的积极研究结果，为泛癌治疗的临床研究提供了良好的基础。

目前关于该药治疗携带FGFR突变的复发、难治性实体瘤、肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的一项2期临床试验正在美国99家医疗机构开展，且正在招募，共招募49例患者，纳入及排除标准如下：

纳入标准

1. 年龄：12个月~21岁的儿童或成人；
2. 入组时体表面积≥0.53m2；
3. 可通过放射学评估疾病情况；
4. 16岁以上患者的Karnofsky评分≥50%；16岁以下患者的Lansky评分≥50；
5. 前期抗肿瘤治疗产生的急性毒性反应完全缓解，且已恢复；
6. 未发生骨髓转移实体瘤患者的中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥100000/mm3，血红蛋白≥8g/dL；
7. 肌酐清除率或放射性同位素测定的肾小球滤过率≥70ml/min/1.73m2或血清肌酐符合以下标准:
   · 1-2岁，血清肌酐最大值为0.6；
   · 2-6岁，血清肌酐最大值为0.8；
   · 6-10岁，血清肌酐最大值为1.0；
   · 10-13岁，血清肌酐最大值为1.2；
   · 13-16岁，血清肌酐最大值：男为1.5，女为1.4；
   · ≥16岁，血清肌酐最大值：男为1.7，女为1.4。
8. 胆红素≤1.5倍的正常值上限；
9. 血清谷丙转氨酶≤135U/L；
10. 血清白蛋白≥2g/dL；
11. QT间期校正值≤480ms；
12. 血氧饱和度＞94%；
13. 具吞咽药片的能力。

排除标准

1. 孕妇或哺乳期女性；
2. 在入组前7天接受过糖皮质激素治疗，且剂量未调整到最佳值；
3. 正在接受以下几类药物中的一种进行治疗：
   · 其他临床试验药物
   · 抗癌药物或抗移植物抗宿主病药物
   · CYP3A4或CYP2C9激动剂或拮抗剂
   P-糖蛋白抑制剂
4. 患有无法控制的感染性疾病；
5. 曾接受过实体器官移植；
6. 具心血管病史：如：入组前的
   · 12个月内患有不稳定性心绞痛、心肌梗死或III-V级充血性心力衰竭；
   · 3个月内发生脑血管事件或短暂性脑缺血；
   · 2个月内患有肺栓塞。
7. 具以下病史：
   · 持续性心动过速；
   · 心室纤维性颤动；
   · 尖端扭转型室性心动过速
   · 心脏骤停
   · II度或III度房室传导阻滞
   · 扩张性、肥厚性或限制性心肌病
8. 伴有不可控的并发症，如：
   · 持续性感染
   · 充血性心力衰竭
   · 不稳定性心绞痛
   · 心律失常
   · 精神疾病
9. 患有严重的眼科疾病，如：
   · 无法控制的青光眼
   · 视网膜静脉阻塞史
   · 视网膜脱离史

爱医提示

参与以上多中心临床试验的医院中，美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、加州大学旧金山分校医疗中心（UCSF Medical Center）、全国儿童医院（Nationwide Children's Hospital）等均为MORE Health爱医传递的合作医院。

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参考文献

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