瑞美尼在抗复发/难治性KMT2Ar急性白血病中显示出疗效和安全性

瑞美尼在抗复发/难治性KMT2Ar急性白血病中显示出疗效和安全性

根据 2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会期间公布的 2 期 Augment-101 研究 （NCT04065399） 数据，瑞富美尼在复发或难治性 KMT2A 重排急性白血病患者中显示出持久的微小残留病 （MRD） 阴性缓解率，以及具有临床意义的反应和安全性特征。

此外，试验中很大一部分患者能够继续移植，根据医学博士 Ibrahim Aldoss 的说法，这是在这种情况下治疗的目标。

“在获得反应后，40%的反应者能够继续进行同种异体干细胞移植，这通常是我们对复发/难治性白血病患者的最终目标，”希望之城综合癌症中心的血液肿瘤学家Aldoss在演讲中解释说。“一半的患者能够在移植后继续使用revumenib作为维持治疗。

此外，研究人员得出结论，安全性是有希望的，因为与不良事件 （AE） 相关的停药和剂量减少率很低。治疗中出现的 AE （TEAE） 相关停药率为 6%。

主要疗效数据

中位随访6.1个月时，疗效人群（n=57）的总体缓解率为63%（n=36）。这包括 23% 的完全缓解 （CR） 加 CR 和部分血液学恢复 （CRh） 率 （95% CI， 12.7-35.8;单侧 P = .0036） 和 44% 的综合 CR 率 （95% CI， 30.7-57.6）。中位缓解持续时间为6个月。

在最佳反应方面，10 例患者达到 CR （18%），3 例达到 CRh （5%），1 例达到血液学不完全恢复 （1.8%） 的 CR，11 例达到血小板恢复不完全 （19%）。10 例患者达到形态学无白血病状态 （18%），1 例患者达到部分缓解 （1.8%）。

在MRD状态为阴性的患者中，CR + CRh率为70%（n = 7/10），CRc率为68%（n = 15/22）。

疗效人群包括已确认KMT2A重排并在预定时间内保持随访的患者。值得注意的是，Aldoss 还介绍了来自“安全人群”的发现，其中包括所有接受至少 1 剂 revumenib 的患者，无论他们的 KMT2A 重排是否集中确认，也无论试验中的随访情况如何。

在疗效人群中，86% 的患者患有急性髓系白血病 （AML），12% 的患者患有急性淋巴细胞白血病 （ALL），而 2% 的患者患有混合表型急性白血病或其他亚型。最常见的共突变是 RAS （16%），其次是 FLT3 （9%） 和 p53 （7%）。这些患者中有四分之一（25%）患有原发性难治性疾病，既往治疗线的中位数为2条（范围1-11条）。大多数患者 （72%） 既往接受过维奈托克 （Venclexta），近一半 （46%） 既往接受过造血干细胞移植 （HSCT）。

“这些都是经过大量预处理的患者，”阿尔多斯强调说。“这些患者中有近一半既往接受过至少3线或更多线治疗，几乎一半的患者既往接受过同种异体干细胞移植。

疗效人群的中位年龄为34.0岁（范围为1.3-75.0）;13例（22.8%）患者年龄在18岁以下，44例（77.2%）患者年龄在18岁或以上。更多的患者是女性（57.9%），白人是研究中代表性最高的种族（75.4%）。

试验剂量为每 12 小时口服 163 mg revumenib（如果体重小于 40 kg，则为 95 mg/m2），以及 28 天周期的强效 CYP3A4 抑制剂。参加该试验的所有患者至少 30 天或以上。

安全数据

任何级别的恶心（44.7%）、发热性中性粒细胞减少（38.3%）、腹泻（35.1%）和呕吐（30.9%）是试验中报告的最常见的TEAE。在至少 25% 的患者中发生的其他任何级别的 TEAS 包括分化综合征 （27.7%）、低钾血症 （27.7%）、鼻衄 （26.6%） 和 QTc 间期延长 （25.5%）。

就 3 级或更差的 TEAE 而言，最常报告的是发热性中性粒细胞减少症 （37.2%）、贫血 （18.1%）、中性粒细胞计数减少 （16.0%）、白细胞计数减少 （16.0%） 和血小板计数减少 （14.9%）。其他 3 级或更严重的 TEAE（见于 10% 的患者）包括分化综合征 （16.0%）、QTc 间期延长 （13.8%）、脓毒症 （11.7%） 和低钾血症 （10.6%）。

值得注意的是，没有与分化综合征、QTc间期延长或血细胞减少相关的治疗中断病例。

与疗效人群类似，安全人群中 83% 的患者患有 AML，15% 患有 ALL，而 2% 的患者患有混合表型急性白血病或其他亚型。最常见的共突变是 RAS （13%），其次是 FLT3 （7%） 和 p53 （5%）。五分之一 （19%） 的患者患有原发性难治性疾病，既往治疗线的中位数为 2 条（范围 1-11 条）。大多数患者 （65%） 已经接受过维奈托克，一半 （50%） 既往接受过 HSCT。

该队列的中位年龄为37.0岁（范围为1.3-75.0）;23例为儿童（24.5%），71例为成人（75.5%）。同样，大多数患者是女性（59.6%）和白人（72.3%）。

上下文中的发现

目前尚无获批的针对KMT2A重排患者的靶向疗法，尽管它在高达10%的急性白血病中普遍存在。

化疗和造血干细胞移植后，大多数患者会复发，复发后的缓解率较低（CR，5%），成人的中位总生存期（2.4 个月）也是如此。复发后与婴儿和儿童相关的结局也仍然很差。

“这是一种治疗需求未得到满足的疾病，”Aldoss说。“这些患者在移植后和化疗后复发的风险很高，在成人中，复发后的缓解率 - 以及患者达到第二次挽救治疗或以后的中位总生存期 - 仍然很低。

Revumenib 抑制 menin-KMT2A 相互作用，关闭基因转录，并限制白血病发生。先前的 1 期研究结果表明，该药物在各个亚组中产生了具有临床意义的反应，同时也有助于更高比例的反应者继续移植。

在预定义的中期分析达到主要疗效终点后，该研究提前停止，但所有地点的独立 NPM1m 队列的招募仍在进行中。NPM1 突变可发生在高达 30% 的急性白血病中。

“总之，revumenib在复发/难治性KMT2A重排急性白血病的儿童和成人患者中是有效和安全的，并诱导了持久的MRD阴性缓解，”Aldoss总结道。

基于这些数据，该药物的新药申请已根据实时肿瘤学审查计划提交给FDA。